オキシトシン作用機序を手がかりに新たな自閉症治療標的を示す橋渡し研究

• Project/Area Number: 15J08536
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 遠藤(ベナー) 聖子 (2016-2018) 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(PD); ベナー 聖子 (2015) 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: オキシトシン / ASD / マウス行動解析 / IntelliCage / 社会性行動 / マウスmPFC遺伝子発現解析 / マウス行動試験

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、自閉症スペクトラム症（ASD)の中核症状治療薬の候補であるオキシトシンの薬理作用機序を明らかにし、より効果的な投与補条件やあらたな治療標的を探索することが目的である。アプローチとして、オキシトシンのASD中核症状に対する効果とそのメカニズムの新知見を得るために有用な評価系を開発し、マウスでASD 様行動表現型の検出、ならびにそのオキシトシン投与効果評価するための試験プロトコルと投与条件を確立、薬剤投与モデル等による妥当性検討を行い改良を重ねてきた。本年度までに、全自動マウス集団飼育型試験装置インテリケージ・システムをベースとし、臨床データとの対応性に優れるマウス実験評価法によりヒトとマウスに共通するエビデンスを探索してきた。その成果として、ASD中核症状のひとつである社会性行動をマウスで評価する際に結果の妥当性を揺るがす大きな交絡要因となる実験者の介入を低減させ、より精度の優れた薬剤影響評価法として、全自動で投与と行動試験が実施可能な新技術の確立に成功し、野生型マウスでオキシトシン感受性の高い社会性行動表現型、ならびに最適なオキシトシン投与条件を同定した（第28 回日本臨床精神神経薬理学会・第48 回日本神経精神薬理学会合同年会発表）。特定のASD モデルマウスでは野生型マウスと異なるオキシトシン反応曲線を有することを示唆する結果を得て、臨床で想定される低感受性集団の生物学的基盤に迫る知見を得ることが出来た。さらに、もうひとつのASD 中核症状であるRRB に対応する行動表現型の評価のための新規プロトコルを開発導入し、臨床研究の知見と対応する現象をモデルマウスで確認することに成功したことに大きな成果があった（論文投稿準備中）。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Neurochemical evidence for differential effects of acute and repeated oxytocin administration (2018)
  • Author(s): Benner Seico、Aoki Yuta、Watanabe Takamitsu、Endo Nozomi、Abe Osamu、Kuroda Miho、Kuwabara Hitoshi、Kawakubo Yuki、Takao Hidemasa、Kunimatsu Akira、Kasai Kiyoto、Bito Haruhiko、Kakeyama Masaki、Yamasue Hidenori
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: － Issue: 2 Pages: 249-249
  • DOI: 10.1038/s41380-018-0249-4
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical potential of oxytocin in autism spectrum disorder: current issues and future perspectives. (2018)
  • Author(s): Benner S, Yamasue H
  • Journal Title: Behav Pharmacol. Volume: 29(1) Issue: 1 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1097/fbp.0000000000000341
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of intranasal oxytocin on the core social symptoms of autism spectrum disorder: A randomized clinical trial. (2018)
  • Author(s): Yamasue H, Okada T, Munesue T, Kuroda M, Fujioka T, Uno Y, Matsumoto K, Kuwabara H, Mori D, Okamoto Y, Yoshimura Y, Kawakubo Y, Arioka Y, Kojima M, Yuhi T, Owada K, Yassin W, Kushima I, Benner S, Ogawa N, Eriguchi Y, Kawano N, Uemura Y, Yamamoto M, Kano Y, Kasai K, Higashida H, Ozaki N, Kosaka H.
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • Author(s): Kubo, K.I., Deguchi, K., Nagai, T,, Ito, Y., Yoshida, K., Endo, T., Benner, S., Shan, W., Kitazawa, A., Aramaki, M., Ishii, K., Shin, M., Matsunaga, Y., Hayashi, K., Kakeyama, M., Tohyama, C., Tanaka, K.F., Tanaka, K., Takashima, S., Nakayama, M.
  • Journal Title: JCI Insight. Volume: 2 Issue: 10 Pages: 88609-88609
  • DOI: 10.1172/jci.insight.88609
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Constructing Translatability in Autism Spectrum Disorder Mouse Models by Quantifying Behavior in a Group (2018)
  • Author(s): Benner S, Kakeyama M, Endo T, Lipp HP, Yamasue H
  • Organizer: WFSBP Asia Pacific Regional Congress of Biological Psychiatry 2018 KOBE
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 全自動集団飼育型行動試験装置を用いたマウス行動解析への体内埋込型プログラマブ ル・ポンプによる投与法の確立と、オキシトシン投与が集団行動に及ぼす影響評価へ の応用 (2018)
  • Author(s): ベナー聖子、掛山正心、山末英典
  • Organizer: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [Presentation] Neurobiological evidence for differential effects of acute and repeated oxytocin administration (2018)
  • Author(s): Benner S
  • Organizer: 日本行動神経内分泌研究会（第28回JSBN）
• [Presentation] 集団内行動の定量化に基づくオキシトシン効果判定指標の網羅的探索：マウスを用いた予備的検討結果 (2015)
  • Author(s): ベナー聖子、尾藤晴彦、掛山正心、山末英典
  • Organizer: 第42回日本行動神経内分泌研究会・第23回日本行動神経内分泌研究科 合同学術集会
  • Place of Presentation: 仙台市戦災復興記念館（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2015-09-18