腸内代謝産物によるＩｇＡ誘導作用機序の解明と次世代粘膜ワクチンへの展開

• Project/Area Number: 15J09641
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 尾畑 佑樹 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(SPD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2015: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 腸管免疫系 / 腸内細菌 / 短鎖脂肪酸 / IgA / B細胞

Outline of Annual Research Achievements

ヒトの消化管粘膜は、およそ100兆個の腸内細菌に曝されている。腸内細菌は宿主の消化酵素では分解できない食物繊維などを微生物発酵により分解し、終末代謝産物として様々な低分子化合物を産生する。これら代謝物は、宿主細胞の栄養源として利用されている他、免疫系調節因子として機能している。しかしながら、腸内代謝物が免疫系を修飾する分子メカニズムは不明であった。
本研究課題の目的は、腸内細菌が粘膜バリア機能の維持に重要なイムノグロブリンA（IgA）産生B細胞を誘導するメカニズムを解明することである。無菌マウスに通常のマウス由来の腸内細菌を定着させたマウスの解析から、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸の一つである「酪酸」が大腸のIgA産生B細胞の誘導を促すことが分かった。そこで、酪酸によるIgA誘導作用機序を明らかにするため、未熟B細胞をIgA誘導条件下で培養し、酪酸添加によるIgA陽性細胞割合の変化を調べた。その結果、酪酸を添加してもIgA産生細胞の割合に変化は見られなかった。これより、酪酸はB細胞以外の腸管内細胞に作用し、間接的にIgA誘導を促す可能性が示唆された。そこで、生体内における酪酸の作用を調べるため、酪酸を含む餌をマウスに一定期間与え、大腸の免疫学的表現型を解析した。その結果、酪酸は大腸の腸上皮細胞におけるTGFβの発現および樹状細胞におけるレチノイン酸（RA）合成酵素の活性（ALDH活性）を高めた。TGFβおよびRAは、IgA誘導に必須の因子であることから、酪酸はこれら因子の発現を高めることで、間接的にIgA産生細胞を増やす可能性が示唆された。現在、本現象の分子メカニズムの解析を行うとともに、本研究成果の論文化に向けた準備を進めている。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Epithelium-Intrinsic MicroRNAs Contribute to Mucosal Immune Homeostasis by Promoting M-Cell Maturation. (2016)
  • Author(s): Nakato G, Hase K, Sato T, Kimura S, Sakakibara S, Sugiyama M, Obata Y,Hanazato M, Iwanaga T, Ohno H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Issue: 3 Pages: e0150379-e0150379
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150379
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MUCOSAL IMMUNOLOGY. The microbiota regulates type 2 immunity through RORγt+ T cells. (2015)
  • Author(s): Ohnmacht C, Park JH, Cording S, Wing JB, Atarashi K, Obata Y, Gaboriau-Routhiau V, Marques R, Dulauroy S, Fedoseeva M, Busslinger M, Cerf-Bensussan N, Boneca IG, Voehringer D, Hase K, Honda K, Sakaguchi S, Eberl G.
  • Journal Title: Science Volume: 349 Issue: 6251 Pages: 989-993
  • DOI: 10.1126/science.aac4263
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] The DNA Methylation Machinery Regulates Treg Homeostasis in the Intestine (2015)
  • Author(s): Yuuki Obata, Yukihiro Furusawa and Koji Hase
  • Organizer: 17th International Congress of Mucosal Immunology (ICMI)
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
  • Year and Date: 2015-07-14
  • Int'l Joint Research