腫瘍性幹細胞を標的とするヒト骨髄増殖性腫瘍制御法の確立

• Project/Area Number: 15J10130
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 山内 拓司 九州大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 免疫不全マウス / 骨髄増殖性腫瘍 / 新規次世代免疫不全マウス

Outline of Annual Research Achievements

初年度に研究員が樹立・報告した、BRGSK マウスにおいては、既存の免疫不全マウスと比較して、ヒト骨髄球系細胞の大幅な正着効率の改善を認めたが、現時点で慢性骨髄性疾患の再構築には至っていない。次年度には、更なる改良としてhuman SIRPA knock-in mouse を作製した。Human SIRPA を導入したBRGhS (C57BL/6.Rag2nullIl2rgnullhuman-Sirpa) マウスにおいては、脾臓や末梢血でのヒト造血再構築が大幅に改善された。最終年度は、これまでのBRGhSマウスとBRGSKマウスを交配し、BRGhSKマウスを作製した。現在は、BRGhSKマウスにヒト慢性骨髄性疾患の再構築を行なっているところであるが、疾患の特性上、その解析には長期観察が必要であり、詳細な解析結果を得るには至っていない。また、BRGhSKマウスは、優れたヒト骨髄球系細胞の再構築能を示しており、これまで困難であった、ヒト赤血球造血再構築も並行して解析している。
本研究員採用期間中に、研究者は米国に研究留学し、ゲノム改変技術であるCRISPR/Cas9を用いて骨髄球系悪性腫瘍の遺伝子プロファイリングを行った。このプロファイリング結果から、急性骨髄性白血病に対する新規治療標的分子を見出した。さらに、これまで作成した新規免疫不全マウスを用いて、その分子阻害薬の効果をin vivoで示すことに成功し、”Genome-wide CRISPR-Cas9 Screen Identifies Leukemia-Specific Dependence on a Pre-mRNA Metabolic Pathway Regulated by DCPS. Yamauchi T. et. al., Cancer Cell. 2018 Mar.”として報告した。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Genome-wide CRISPR-Cas9 Screen Identifies Leukemia-Specific Dependence on a Pre-mRNA Metabolic Pathway Regulated by DCPS. (2018)
  • Author(s): Yamauchi T, et al.
  • Journal Title: Cancer Cell. Volume: 33 Issue: 3 Pages: 386-400
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.01.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhanced reconstitution of human erythropoiesis and thrombopoiesis in an immunodeficient mouse model with Kit(Wv) mutations. (2016)
  • Author(s): Yurino A, Takenaka K, Yamauchi T, Nunomura T, Uehara Y, Jinnouchi F, Miyawaki K, Kikushige Y, Kato K, Miyamoto T, Iwasaki H, Kunisaki Y, Akashi K.
  • Journal Title: Stem Cell Report. Volume: 7(3) Pages: 425-38
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Targeting nuclear RNA-degradation pathway for the treatment of acute myeloid leukemia (2017)
  • Author(s): Yamauchi Takuji
  • Organizer: The 79th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [Presentation] Genome-wide CRISPR/Cas9 screen reveals that the DCPS scavenger decapping enzyme is essential for AML cell survival (2017)
  • Author(s): Yamauchi Takuji
  • Organizer: 59th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research