網膜血管形成のプログラム破綻がもたらす血管パターン異常と網膜症リスクとの関連

• Project/Area Number: 15J11782
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Pharmacology in pharmacy
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 森田 茜 北里大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2016: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2015: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 網膜血管 / 薬理学 / 血管生物学

Outline of Annual Research Achievements

眼内に生じる病的血管新生は、主たる失明原因疾患である糖尿病網膜症と加齢黄斑変性症の病態に深く関与している。本研究では、安全かつ有効な病的眼内新生抑制法を開発するために、申請者がこれまでに確立した新生仔期マウスにおいて任意のタイミングで VEGF 受容体阻害薬を投与することにより作製する網膜血管形成プログラムかく乱モデルを用いて、1. 眼内血管新生の方向性調節機序と 2. 網膜血管のパターン形成異常と網膜疾患リスクの関連性を明らかにすることを目的として、本年度は次のような成果を得た。
眼内血管新生の方向性調節機序：
昨年度までに明らかにした網膜血管形成プログラムかく乱モデルにおいて過剰量の VEGF が血管新生を抑制する機序を明らかにするために、本モデルの網膜における VEGF と血管内皮細胞の増殖と遊走との関連について検討した。
(1) 過剰量の VEGF が発現している血管未形成領域と接し血管の新生が抑制されている領域では正常と同じ程度の増殖性の血管内皮細胞が認められたが、遊走している血管内皮細胞の数は減少していた。
(2) 血管新生を抑制しない用量の VEGF 受容体阻害薬の投与は、過剰量の VEGF に暴露されて血管の新生が抑制されている領域における血管の内皮細胞の増殖には影響を及ぼさずに新生を促進するようになった。また遊走している血管内皮細胞の数は増加した。
これらの結果は、過剰量の VEGF により血管内皮細胞の VEGF 受容体経路が過度に活性化されると血管内皮細胞の遊走は抑制されるようになり血管新生が抑制されることを示唆している。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Transient phenotypic changes in endothelial cells and pericytes in neonatal mouse retina following short-term blockade of vascular endothelial growth factor receptors (2018)
  • Author(s): Morita A, Mori A, Arima S, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K, Nakahara T.
  • Journal Title: Dev. Dyn. Volume: 247 Issue: 5 Pages: 699
  • DOI: 10.1002/dvdy.24614
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of an abnormal vascular patterning model in the mouse retina (2018)
  • Author(s): Morita A, Sawada S, Mori A, Arima S, Sakamoto K, Nagamitsu T, Nakahara T.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Sci. Volume: 136 Issue: 4 Pages: 177
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.03.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) as a Potential Therapeutic Target in Pathological Ocular Angiogenesis (2017)
  • Author(s): Nakahara T, Morita A, Yagasaki R, Mori A, Sakamoto K.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 40 Issue: 12 Pages: 2045-2049
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00475
  • NAID: 130006235453
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of Glial Cells in μ-Opioid Receptor-Mediated Vasodilation in the Rat Retina (2017)
  • Author(s): Someya E, Mori A, Asano D, ◎Morita A, Sakamoto K, Nakahara T.
  • Journal Title: Curr. Eye Res. Volume: 43 Issue: 3 Pages: 350
  • DOI: 10.1080/02713683.2017.1403631
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A delay in vascularization induces abnormal astrocyte proliferation and migration in the mouse retina (2017)
  • Author(s): Morita A, Ushikubo H, Mori A, Arima S, Sakamoto K, Nagamitsu T, Ishii K, Nakahara T.
  • Journal Title: Developmental Dynamics Volume: 246 Issue: 3 Pages: 186
  • DOI: 10.1002/dvdy.24484
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exposure to high-concentration oxygen in the neonatal period induces abnormal retinal vascular patterning in mice (2016)
  • Author(s): Morita A, Ushikubo H, Mori A, Sakamoto K, Nakahara T.
  • Journal Title: Birth Defects Research. Part B, Developmental and Reproductive Toxicology Volume: 107 Issue: 6 Pages: 216
  • DOI: 10.1002/bdrb.21187
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新生仔マウス網膜において観察される血管異常と細胞外マトリックスとの関連：新規未熟児網膜症モデルとしての可能性 (2018)
  • Author(s): 森田茜，郷古朋美，松村麻美，森麻美，坂本謙司，中原努.
  • Organizer: 第 138 回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 発達初期に生じる血管形成遅延は血管パターン異常を引き起こす：新生仔マウス網膜における検討 (2018)
  • Author(s): 森田茜，澤田翔平，森麻美，坂本謙司，中原努.
  • Organizer: 第123 回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] 新生仔マウスにおいて網膜血管形成遅延はアストロサイトの遊走と増殖異常を引き起こす (2017)
  • Author(s): 森田茜，森麻美，坂本謙司，中原努
  • Organizer: 第122 回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-28
• [Presentation] 網膜血管の発達遅延が引き起こす網膜血管パターン異常：その形成機序と網膜疾患発症リスク (2017)
  • Author(s): 森田茜，森麻美，坂本謙司，中原努
  • Organizer: 第 137 回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-03-25
• [Presentation] 過剰量 VEGF による血管内皮細胞遊走抑制：血管伸長方向性調節における意義 (2017)
  • Author(s): 森田茜，郷古朋美，松村麻美，森麻美，坂本謙司，中原努.
  • Organizer: 第25回血管生物医学会学術集会
• [Presentation] 過剰量の VEGF は血管伸長の方向性調節異常を生じる (2017)
  • Author(s): 森田茜，郷古朋美，松村麻美，森麻美，坂本謙司，中原努.
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム
• [Presentation] 新規マウス網膜血管新生異常モデルにおける血管伸長方向性調節機序の解析 (2016)
  • Author(s): 森田茜，松村有希，郷古朋美，松村麻美，牛久保裕子，森麻美，坂本謙司，石井邦雄，中原努
  • Organizer: 第 134 回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 栃木
  • Year and Date: 2016-07-09
• [Presentation] 新生仔マウスにおける VEGF 受容体阻害薬処置は、網膜血管のパターン異常を引き起こす (2016)
  • Author(s): 森田茜，中原努，牛久保裕子，森麻美，坂本謙司，石井邦雄
  • Organizer: 第89 回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-09