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AAアミロイドーシス発症に寄与するリスク因子の解明

Research Project

Project/Area Number 15J12051
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field General medical chemistry
Research InstitutionKobe Pharmaceutical University

Principal Investigator

高瀬 ひろか  神戸薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2015-04-24 – 2017-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥1,940,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsAAアミロイドーシス / 血清アミロイドA / 高密度リポ蛋白質
Outline of Annual Research Achievements

AAアミロイドーシスモデルマウスより摘出した臓器の線維沈着部位をレーザーマイクロダイセクション法により切り出し、糖鎖の硫酸基含有量の分析を行った。その結果、線維非沈着部位の糖鎖と比較して、線維沈着部位は高い硫酸基含有量を示し、線維沈着部位の硫酸基含有量は他の領域と異なる可能性が見出だされた。
AAアミロイドーシス発症の原因蛋白質である血清アミロイドA(SAA)は生体内で高密度リポ蛋白質(HDL)の構成成分の一つとして主に脂質に結合して存在するが、HDLの脂質組成変化がSAAの構造特徴に及ぼす影響は明らかになっていない。そこで、HDLの主要構成脂質であるホスファチジルコリン(PC)を中心に、コレステロール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジン酸(PA)をそれぞれ含むSAA-HDLモデル粒子を作製し、それぞれの粒子におけるSAAの構造特徴を評価した。粒子径や粒子中のSAA分子のαへリックス形成割合は、脂質の組成に関係なく、いずれも同じであった。しかしながら、SAA-HDL(PC/PS)および(PC/PA)は、熱変性実験から求めた活性化エネルギーの値が他の脂質組成の粒子に比べて小さく、また酵素消化実験より、酵素消化の影響を受けやすいことがわかった。さらに、Trp残基周囲の環境を評価するKI消光実験より、SAA-HDL(PC/PA)のTrp残基周囲は他と異なることが明らかとなった。これらの結果は、脂質組成の変化がSAA分子の構造の不安定化や局所構造の変化を促す可能性を示した。
化学合成したSAA1.1および1.3の1-76残基ペプチドを用いて、中性条件下での線維形成評価を行った結果、日本人のAAアミロイドーシス患者において保有頻度が高いSAA1.3の1-76残基ペプチドでは、GAGの添加により、線維を形成することが示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Structural Requirements of Glycosaminoglycans for Facilitating Amyloid Fibril Formation of Human Serum Amyloid A2016

    • Author(s)
      Takase H., Tanaka M., Yamamoto A., Watanabe S., Takahashi S., Nadanaka S., Kitagawa H., Yamada T., Mukai T.
    • Journal Title

      Amyloid

      Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 67-75

    • DOI

      10.3109/13506129.2016.1168292

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] HDLを構成している血清アミロイドAにリン脂質組成が及ぼす影響2016

    • Author(s)
      高瀬ひろか、中村友紀、田中将史、山田俊幸、向高弘
    • Organizer
      第89回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城)
    • Related Report
      2016 Annual Research Report
  • [Presentation] AAアミロイドーシスの発症機構の解明を目指した物理化学的研究2015

    • Author(s)
      高瀬ひろか、田中将史、向高弘
    • Organizer
      第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • Place of Presentation
      大阪大谷大学(大阪)
    • Year and Date
      2015-10-17
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] SAA-HDLモデル粒子の作製および脂質存在下でのアミロイド線維形成評価2015

    • Author(s)
      高瀬ひろか、田中将史、中村友紀、山田俊幸、向高弘
    • Organizer
      第3回日本アミロイドーシス研究会学術集会
    • Place of Presentation
      KKRホテル東京(東京)
    • Year and Date
      2015-08-21
    • Related Report
      2015 Annual Research Report

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Published: 2015-11-26   Modified: 2024-03-26  

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