グリア細胞由来のトランスグルタミナーゼによるアルツハイマー病の新規発症機序解明
| Project/Area Number |
15J12259
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Veterinary medical science
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
河邊 憲司 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / ミクログリア / アストロサイト / トランスグルタミナーゼ / MFG-E8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，仮説『アストロサイトによってアミロイドβ (Aβ)凝集が促進された後，凝集Aβで活性化されたミクログリアによってニューロンが障害され，アルツハイマー病の発症に至る』の検証により，アルツハイマー病の新規発症機序を解明することを目的とした。研究課題を，①『アストロサイトによるAβ凝集機序の解明』，②『ミクログリアの貪食によるニューロン障害の機序解明』に分けて，それぞれ検討した。
①アストロサイト培養上清によってAβ凝集は促進され，蛋白質架橋酵素であるトランスグルタミナーゼ(TG)の阻害剤(シスタミン)の添加により，Aβ凝集は阻害された。中枢ではTG1, TG2, TG3, FXIIIの４種類のTGの発現が報告されている。アストロサイトは4種類全てのTGを発現しており，なかでもTG1, TG2, FXIIIは細胞外へ放出されていた。
②ミクログリアによるニューロン貪食には貪食関連蛋白質であるMFG-E8の関与が報告されている。ニューロン/グリア混合培養系に用時調製したAβを添加したところ，Aβはミクログリアに取り込まれ，MFG-E8と共局在していた。また，ニューロン/グリア混合培養系にAβ凝集体を添加すると，MFG-E8は細胞外でAβ凝集体と結合し，その後，MFG-E8結合Aβがミクログリアに取り込まれた。さらに，Aβの添加によりニューロン数の減少傾向がみられた。シスタミンをΑβと同時に添加すると，ミクログリアによるAβ取り込みは抑制され，ニューロン数の減少は回復した。培養ミクログリアを用いた免疫沈降実験により，MFG-E8とTG2は直接結合することが示唆された。
以上の結果より，アストロサイトが放出したTG類によってAβの凝集が促進され，ミクログリアがTG2を用いてMFG-E8結合Aβを取り込んで活性化することが，Aβによるニューロン障害の引き金となっている可能性がある。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Mechanism for increased hepatic glycerol synthesis in the citrin/mitochondria glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mouse: Urine glycerol and glycerol 3-phosphate as potential diagnostic markers of human citrin deficiency.2015
Author(s)
Moriyama M, Fujimoto Y, Rikimaru S,Ushikai M, Kuroda E, Kawabe K, Takano K,Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Okano Y, Yazaki M, Ikeda SI,Zhang C, Song YZ,Sakamoto O, Kure S, Mitsubuchi H, Endo F, Horiuchi M, Nakamura Y, Yamamura KI, Saheki T.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta.
Volume: 印刷中
Issue: 9
Pages: 1787-1795
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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