一本鎖RNAを認識する自然免疫受容体TLRの構造生物学的研究
Project/Area Number |
15J12485
|
Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 国内 |
Research Field |
Structural biochemistry
|
Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
丹治 裕美 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
|
Project Period (FY) |
2015-04-24 – 2018-03-31
|
Project Status |
Completed (Fiscal Year 2017)
|
Budget Amount *help |
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
|
Keywords | TLR8 / アンタゴニスト / Z-loop / 自然免疫 / X線結晶構造解析 / ウィルス感染 / Toll様受容体 / TLR / 一本鎖RNA |
Outline of Annual Research Achievements |
一本鎖RNAを認識しウィルス感染や自己免疫疾患に関与する自然免疫系受容体TLR8について、その活性化を抑制するアンタゴニストとの複合体のX線結晶構造解析に成功した。本研究に用いたアンタゴニストは、コロラド大学ボルダー校のHang Yin教授らが開発したCU-CPT8m、CU-CPT9bと呼ばれる2種類であり、以下ではまとめてCU-CPT化合物と表記する。 構造解析を行った結果、アンタゴニスト結合型TLR8はリガンド非結合型構造と同様の不活性化型2量体を形成しており、アンタゴニストがTLR8の2量体界面の2箇所に結合していることが明らかになった。アンタゴニストは不活性化型2量体にのみ存在するポケットに結合しており、2量体を構成する各TLR8分子と複数の相互作用(水素結合、疎水性相互作用、スタッキング相互作用)を形成し、不活性化型2量体を安定化していた。アンタゴニストがTLR8の不活性化型2量体に結合し安定化することで、アゴニストの結合とそれに伴う活性化型2量体への構造変化を阻害すると考えられる。実際に、アンタゴニスト存在下ではTLR8にアゴニストが結合しなくなることを、等温滴定カロリメトリーを用いて示した。以上から、CU-CPT化合物に代表されるアンタゴニストは、TLR8の不活性化型2量体構造を安定化してTLR8の活性化を阻害していると結論付けた。 本知見は構造解析によって初めて得られたものであり、TLR8を標的とした自己免疫疾患治療薬の開発に寄与すると考えられる。
|
Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
-
-
-
-
[Journal Article] Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state2018
Author(s)
Zhang, S., Hu, Z., Tanji, H., Jiang, S., Das, N, Li, J., Sakaniwa, K., Jin, J., Bian, Y., Ohto, U., Shimizu, T., Yin, H.
-
Journal Title
Nature Chem. Biol.
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 58-64
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Autoinhibition and relief mechanism by the proteolytic processing of Toll-like receptor 8.2016
Author(s)
Tanji, H., Ohto, U., Motoi, Y., Shibata, T., Miyake, K., & Shimizu, T.
-
Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U S A
Volume: 113
Issue: 11
Pages: 3012-3017
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA2016
Author(s)
Zhang Z, Ohto U, Shibata T, Krayukhina E, Taoka M, Yamauchi Y, Tanji H, Isobe T, Uchiyama S, Miyake K, Shimizu T
-
Journal Title
Immunity
Volume: 45
Issue: 4
Pages: 737-748
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Structural basis of CpG and inhibitory DNA recognition by Toll-like receptor 9.2015
Author(s)
Ohto, U., Shibata, T., Tanji, H., Ishida, H., Krayukhina, E., Uchiyama, S., Miyake, K., Shimizu, T.
-
Journal Title
Nature
Volume: 520
Pages: 702-705
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] The Imidazoquinoline Toll-Like Receptor-7/8 Agonist Hybrid-2 Potently Induces Cytokine Production by Human Newborn and Adult Leukocytes.2015
Author(s)
Ganapathi, L., Van Haren, S., Dowling, D. J., Bergelson, I., Shukla, N. M., Malladi, S. S., Balakrishna, R., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., David, S. A., & Levy, O.
-
Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Issue: 8
Pages: 0134640-0134640
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] Structure-based Design of Human TLR8-specific Agonists with Augmented Potency and Adjuvanticity.2015
Author(s)
Beesu, M., Caruso, G., Salyer, A., Khetani, K., Sil, D., Weerasinghe, M., Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., & David, S. A.
-
Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 58
Issue: 19
Pages: 7833-7849
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
-