腸管内分泌Ｋ細胞における転写因子Ｒｆｘ６を介したＧＩＰ合成・分泌亢進機構の解明

• Project/Area Number: 15J40068
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 鈴木 和代 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 肥満 / インクレチン / GIP / K細胞 / 高脂肪食 / 腸管内分泌K細胞 / 糖尿病 / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

世界的な過体重・肥満人口の急速な増加に伴い、肥満症や肥満関連疾患への対策は日本を含む世界の喫緊の課題である。肥満症の主要な成因として、食事における脂肪エネルギー比率の上昇が示唆されているが、過剰な脂肪摂取によって肥満が誘導される基礎的なメカニズムはいまだすべては明らかになっていない。
Gastric inhibitory polypeptide (GIP)は、腸管内分泌K細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、催肥満作用がこれまでに示されている。しかし、腸上皮細胞の中でK細胞は極めて希少であるがゆえにGIP合成・分泌に関する研究は困難とされていた。本研究課題では、GIP-GFPを用いて高脂肪食を短期に与えて肥満準備状態におけるK細胞のGIP分泌亢進機構の解明を目的とした。
平成27年度及び28年度に得られた結果より、7週令のGIP-GFPヘテロマウスを用いて短期間高脂肪食負荷を行い、肥満を来していない状態でも脂肪に対するGIP過剰分泌が確認された。その肥満準備状態におけるK細胞遺伝子発現プロファイルを解析したところ、高脂肪食群K細胞に有意な変化を認める因子として65の候補遺伝子を同定した。そのうち、膵臓の分化や発生に関与が示されているRegenerating gene (Reg) familyのひとつであるReg3に着目し解析を行った。同じファミリーのReg4は既報では腸管ホルモンであるGLP-1、secretin、PYY、やghrelinを含有する腸管内分泌細胞に発現が確認されており、Reg3がK細胞において発現し短期間高脂肪負荷時に発現変化している可能性を考えてRT-PCRにてK細胞内発現変化を評価した。結果は通常食および高脂肪食負荷後K細胞でReg3の発現を認めるものの変化を認めずアレイの結果とは異なる結果となった。残りの候補因子も含めて更なる検討が必要である。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain. (2018)
  • Author(s): Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 6 Issue: 6 Pages: 111-112
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00352.2017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distribution and hormonal characterization of primary murine L cells throughout the gastrointestinal tract (2017)
  • Author(s): Suzuki Kazuyo、Iwasaki Kanako、Murata Yuki、Harada Norio、Yamane Shunsuke、Hamasaki Akihiro、Shibue Kimitaka、Joo Erina、Sankoda Akiko、Fujiwara Yuta、Hayashi Yoshitaka、Inagaki Nobuya
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 9 Issue: 1 Pages: 25-32
  • DOI: 10.1111/jdi.12681
  • NAID: 120006376021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long chain free fatty acid receptor GPR120 mediates oil-induced GIP secretion through CCK in male mice. (2017)
  • Author(s): 19.Sankoda A, Harada N, Iwasaki K, Yamane S, Murata Y, Shibue K, Thewjitcharoen Y, Suzuki K, Harada T, Kanemaru Y, Shimazu-Kuwahara S, Hirasawa A, Inagaki N.
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: In press Issue: 5 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1210/en.2017-00090
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor Signaling in Adipose Tissue Reduces Insulin Resistance and Hepatic Steatosis in High-Fat Diet-Fed Mice. (2017)
  • Author(s): Joo E, Harada N, Yamane S, Fukushima T, Taura D, Iwasaki K, Sankoda A, Shibue K, Harada T, Suzuki K, Hamasaki A, Inagaki N.
  • Journal Title: Diabetes. Volume: 66 Issue: 4 Pages: 868-868
  • DOI: 10.2337/db16-0758
  • NAID: 40021434294
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] インスリン皮下注射に成功した慢性移植片対宿主病による皮膚症状を有するステロイド糖尿病の1例 (2015)
  • Author(s): 鈴木 和代，原島 伸一，大島 綾子，陳 豊史，伊達 洋至，稲垣 暢也
  • Journal Title: 糖尿病 Volume: 58 Pages: 558-563
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatty acid-binding protein 5 regulates diet-induced obesity via GIP secretion from enteroendocrine K cells in response to fat ingestion. (2015)
  • Author(s): Shibue K, Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Suzuki K, Joo E, Iwasaki K, Nasteska D, Harada T, Hayashi Y, Adachi Y, Owada Y, Takayanagi R, Inagaki N.
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 308
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 短期間高脂肪食負荷後における腸管内分泌K細胞からのGastric inhibitory polypeptide (GIP)産生亢進機序についての検討 (2018)
  • Author(s): 鈴木和代 原田範雄 山根俊介 渋江公尊 原田貴成 城尾恵里奈 藤原雄太 村田由貴 三小田亜希子 金丸良徳 浜崎暁洋 稲垣暢也
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] GIP hypersecretion from enteroendocrine K-cells in chronic high fat diet-induced obesity and in short-term high fat diet (2016)
  • Author(s): Kazuyo Suzuki, Norio Harada, Shunsuke Yamane, Yasuhiko Nakamura, Yuki Murata, Kazuki Sasaki, Daniela Nasteska, Erina Joo, Kanako Iwasaki, Akiko Sankoda, Yuta Fujiwara, Kimitaka Shibue, Takanari Harada, Akihiro Hamasaki, and Nobuya Inagaki
  • Organizer: INEM retreat
  • Place of Presentation: Marne-la-Vallee, France
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] グルカゴンGFPノックインマウスを用いた腸管内分泌L細胞の局在による性質の差異についての検討 (2016)
  • Author(s): 鈴木 和代,岩崎 可南子,村田 由貴,原田 範雄,山根 俊介,浜崎 暁洋,渋江 公尊,城尾 恵里奈,三小田 亜 希子,藤原 雄太,林 良敬,稲垣 暢也
  • Organizer: 日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-05-20