糖尿病高血糖下における病的血管新生の腫瘍進行への寄与とそのメカニズムの解明

• Project/Area Number: 15J40132
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 長柄(田井) 育江 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2015-07-29 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2017: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 腫瘍血管 / vessel nomalization / Bevacizumab / 肥満 / 糖尿病 / 血管新生 / VEGF / 網膜血管

Outline of Annual Research Achievements

通常食摂取マウスと高脂肪食摂取マウスに生着したxenograft腫瘍内の血管を蛍光免疫染色により観察した。通常食摂取マウスと比較して高脂肪食摂取マウスでは腫瘍内血管が豊富で、拡張および蛇行した血管に加え、網目状に走行する細い血管も多く存在していた。通常食摂取マウスの腫瘍内血管はBevacizumabの投与により拡張が目立たなくなり、直線に近い走行へと変化した(Vessel Normalization)。一方、高脂肪食摂取マウスにBevacizumabを投与した場合には、腫瘍内血管のNormalizationは通常食摂取マウスと同様に起きているものの、腫瘍内血管の量は通常食摂取マウスのBevacizumab投与群と比較して豊富であった。鼠径部の脂肪組織の血管の走行や形態は食餌およびBevacizumabの投与によらず同様であったのに対し、高脂肪食摂取マウスの腫瘍近傍の脂肪組織の血管は通常食摂取マウスより低形成の傾向を示し、Bevacizumabの投与によりさらに形成が抑制される傾向にあった。
切除不能・進行再発大腸癌に対して一次治療としてFOLFIRI±BevacizumabおよびUFT/LV/イリノテカン(TEGAFIRI)±Bevacizumabを用いた70例を対象とし、大腸癌患者における肥満とBevacizumabの効果の関係を解析した。奏効率は肥満群で有意に高く、ロジスティック回帰分析の結果、肥満は奏効率の独立した予測因子であった。Bevacizumab投与群を対象としたサブグループ解析でも、肥満群の奏効率は非肥満群と比べて有意に高かった。
以上から、肥満環境下ではVEGFの高発現により腫瘍内血管が豊富に新生するが、抗VEGF抗体の投与によりそれがNormalizeされ、腫瘍内の血流および細胞障害性抗腫瘍薬の到達が改善した結果、抗腫瘍薬の効果が増強したものと解釈している。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Placental labyrinth formation in mice requires endothelial FLRT2/UNC5B signaling (2017)
  • Author(s): Tai-Nagara Ikue、Yoshikawa Yusuke、Numata Naoko、Ando Tomofumi、Okabe Keisuke、Sugiura Yuki、Ieda Masaki、Takakura Nobuyuki、Nakagawa Osamu、Zhou Bin、Okabayashi Koji、Suematsu Makoto、Kitagawa Yuko、Bastmeyer Martin、Sato Kohji、Klein R?diger、Navankasattusas Sutip、Li Dean Y.、Yamagishi Satoru、Kubota Yoshiaki
  • Journal Title: Development Volume: 144 Pages: 2392-2401
  • DOI: 10.1242/dev.149757
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Tspan18 contributes to the formation of the high-ordered vascular architecture in the retina (2015)
  • Author(s): 田井育江
  • Organizer: 13th Japan-Korea Joint Symposium on Vascular Biology
  • Place of Presentation: MBC サムジュアートホール(韓国・釜山)
  • Year and Date: 2015-10-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tspan18 contributes to the formation of the high-order architecture in retinal vascular development (2015)
  • Author(s): 田井育江
  • Organizer: 第9回Aso International Meeting (AIM)
  • Place of Presentation: ホテルグリーンピア南阿蘇(熊本)
  • Year and Date: 2015-05-14
  • Int'l Joint Research