ｉＰＳ細胞由来ＣＴＬ療法における自殺遺伝子ｉＣａｓｐａｓｅ９による安全性確保

• Project/Area Number: 15J40133
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General internal medicine (including psychosomatic medicine)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安藤 美樹 東京大学, 医科学研究所幹細胞治療分野, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: iPS細胞由来CTL / 若返りT細胞 / EBウイルス / 自殺遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

2013年に我々の研究室ではHIV1感染患者のウイルス特異的CTLよりiPS細胞を樹立し (T-iPS細胞と呼ぶ)、そのT-iPS細胞より再びHIV1特異的キラーT細胞を誘導することに成功した。誘導されたCTLはもとの抗原特異性を保ちつつ、より高い増殖能とテロメア長の伸展を認め機能的な若返りを認めた。このiPS細胞由来若返りキラーT細胞をがんの治療に臨床応用するため、副作用発現時に細胞死を誘導できる自殺遺伝子iCaspase9(iC9)による安全システムを導入した。
このiC9が組み込まれたiPS細胞由来キラーT細胞のin vivoでの実際の抗腫瘍効果を確かめた。ルシフェラーゼで標識したEBウイルス感染リンパ腫細胞を、免疫不全マウスに腹腔内注射し腫瘍樹立後、腫瘍サイズを生体内蛍光イメジングで定期的に評価した。iC9-iPS細胞由来EBウイルス特異的キラーT細胞で治療したマウスグループでは効果的に腫瘍を縮小させた。また、この若返りキラーT細胞を投与したマウスは、末梢血由来のオリジナルT細胞を投与したマウスに比較し、生存期間の延長も認めた。
更にiC9安全システムについてもin vivoで有効に働くことを確認した。Day0にルシフェラーゼで標識したiC9-iPS由来EBウイルス特異的キラーT細胞を腹腔内注射後、蛍光イメジングで追跡した。投与されたT細胞は腫瘍を認識し増殖を続けるが、ダイマライザーを投与したマウスでは３日後にシグナルがほぼ消失した。iC9安全システムは効率よくiPS細胞由来T細胞にアポトーシスを誘導でき、あらゆる過程で起こりうる副作用をコントロール可能であると示すことができた。これらの結果を2015年８月に“Stem Cell Reports”に発表し、臨床応用に向けて大きく前進した。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A Safeguard System for Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T Cell Therapy. (2015)
  • Author(s): Ando M, Nishimura T, Yamazaki S, Yamaguchi T, Kawana-Tachikawa A, Hayama T, Nakauchi Y, Ando J, Ota Y, Takahashi S, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Miles JJ, Burrows SR, Brenner MK, Nakauchi H.
  • Journal Title: Stem Cell Reports. Volume: 5(4) Issue: 4 Pages: 597-608
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.07.011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mesenchymal stromal cells for linked delivery of oncolytic and apoptotic adenoviruses to non-small cell lung cancers (2015)
  • Author(s): Hoyos V, Del Bufalo F, Yagyu S, Ando M, Dotti G, Suzuki M, Bouchier-Hayes L, Alemany R, Brenner MK.
  • Journal Title: Molecular Therapy Volume: 23 Issue: 9 Pages: 1497-1506
  • DOI: 10.1038/mt.2015.110
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ウイルス関連腫瘍に対するiPS細胞由来若返りT細胞療法の臨床応用実現への試み (2016)
  • Author(s): 安藤美樹、西村聡修、山崎聡、山口智之、Malcolm K Brenner、中内啓光
  • Organizer: 第15回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-03-19
• [Presentation] “Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-Cell Therapy with Suicide Gene-based Safeguard System” (2015)
  • Author(s): Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Malcolm K. Brenner and Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 第77回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテル日光金沢（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] ウイルス関連腫瘍に対するiPS細胞由来若返りCTL療法の臨床応用実現への試み (2015)
  • Author(s): 安藤 美樹、西村 聡修、山崎 聡、山口 智之、Malcolm K Brenner、中内 啓光
  • Organizer: 第７回血液疾患免疫療法研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都文京区）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-Cell Therapy with Suicide Gene-based Safeguard System (2015)
  • Author(s): Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Malcolm K. Brenner and Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: The 21st Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy (JSGT)
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-07-24
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A Safeguard System for Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Rejuvenated T-cell Therapy (2015)
  • Author(s): Miki Ando, Toshinobu Nishimura, Satoshi Yamazaki, Malcolm K Brenner, Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 13th Stem Cell Research Symposium (幹細胞シンポジウム)
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都文京区）
  • Year and Date: 2015-05-30
  • Int'l Joint Research
• [Book] 再生医療用語ハンドブック (2015)
  • Author(s): 安藤美樹、他
  • Publisher: Medical Tribune