子宮における着床成立に関与する新規因子の同定

• Project/Area Number: 15J40160
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Obstetrics and gynecology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2015-04-24 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: LIF / レーザーマイクロダイセクション / 着床 / 子宮特異的ノックアウトマウス / 胚 / 接着 / Lif / 子宮内膜上皮 / 大規模データ / 遺伝子発現プロファイル / 低酸素 / プロゲステロン / 子宮 / マウス

Outline of Annual Research Achievements

胚における着床因子の同定に関しては、以前から着床に重要であるといわれているLifについて着目している。自作したLif-loxpマウス用いて、子宮特異的(PR-cre)および、子宮内膜上皮特異的（Ltf-cre）にLifをノックアウト(Lif-epiKO)すると不妊になることから、子宮内膜上皮のLifが重要であるため、子宮内膜上皮を起点とする、胚への影響を解析することにした。まず、WTマウスの着床前から、着床後の時系列（Day3, Day4am, Day4pm, Day5）の4点における、それぞれの子宮内膜上皮をレーザーマイクロダイセクションによって、RNAを回収し、RNA-seqによって網羅的解析を行った。また、胚側においては、着床直前のDay4pmのコントロールマウス、Lif epiKOマウス、Lif-epiKO+LIF（着床がレスキューできる）マウスそれぞれの胚のRNAを回収し、RNA-seqを行った。子宮側からのインプットと、胚側からのアウトプットが合致するようなパスウェイを探索したところ、着床に向けて、胚のAKTシグナルに関与するFGFRが高発現しており、そのリガンドとなるCTGFが子宮内膜上皮において、着床期に向けて発現が上昇していることが見出された。実際のCTGFの発現をDay4pmのコントロールマウス、Lif epiKOマウス、Lif-epiKO+LIFマウスの子宮を用いてqPCRで確認したところ、コントロールマウスと比較して、Lif epiKOマウスで発現が低下し、Lif-epiKO+LIFでは、発現が回復していた。以上のことから、一つの可能性として、着床期に向けて、LIFのシグナルがCTGFのような液性因子の発現を促し、それが胚のインテグリン等の接着因子に作用して下流のAKTシグナルを活性化させ、着床、その後の浸潤を促すことが考えられた。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] F4/80+ macrophages contribute to clearance of senescent cells in the mouse postpartum uterus. (2017)
  • Author(s): Egashira M, Hirota Y, Shimizu-Hirota R, Saito-Fujita T, Haraguchi H, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Tanaka T, Akaeda S, Takehisa C, Saito-Kanatani M, Maeda K, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 2344-2353
  • DOI: 10.1210/en.2016-1886
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 若手の最新研究紹介コーナー「分娩とその異常におけるプロゲステロン受容体の機能解析」 (2017)
  • Author(s): 藤田 知子
  • Journal Title: 産科と婦人科 Volume: 1 Pages: 75-77
  • NAID: 40021038279
• [Journal Article] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 1 Issue: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • Author(s): Hiraoka, T., Saito-Fujita, T., Hirota, Y.
  • Journal Title: J. Mamm. Ova Res. Volume: 32 Pages: 87-94
• [Journal Article] 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に (2015)
  • Author(s): 藤田知子, 廣田泰
  • Journal Title: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Volume: 22 Pages: 176-179
• [Presentation] 脱細胞化組織移植技術を用いたマウス子宮再生過程における転写因子STAT3の機能的意義 (2017)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第16回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 宮城
  • Year and Date: 2017-03-07
• [Presentation] 低酸素誘導因子HIF2αによる子宮内膜への胚浸潤の調節 (2017)
  • Author(s): 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、伊賀上翔太、田中智基、平岡毅大、松尾光徳、原口広史、江頭真宏、赤枝俊、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第62回日本生殖医学会学術講演会
• [Presentation] 卵巣のMouse double minute 2 homolog（Mdm2）欠損による過剰なp53はsteroidogenic factor 1（SF1）を誘導し排卵障害を引き起こす (2017)
  • Author(s): 原口広史，廣田泰，藤田知子，松本玲央奈，松尾光徳，平岡毅大，赤枝俊，田中智基，大須賀穣，藤井知行
  • Organizer: 第62回日本生殖医学会学術講演会
• [Presentation] 白血球阻止因子(LIF)による胚の着床誘導機序についての検討 (2017)
  • Author(s): 平岡毅大、廣田泰、藤田知子、田中智基、赤枝俊、伊賀上翔太、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会
• [Presentation] 子宮のHIF2αは胚盤胞の生存と子宮への浸潤を制御する (2017)
  • Author(s): 藤田知子、廣田泰、松本玲央奈、武田憲彦、藤田英俊、原口広史、松尾光徳、平岡毅大、田中智基 赤枝俊、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会
• [Presentation] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • Author(s): Yasushi Hirota, Takehiro Hiraoka, Tomoko Saito-Fujita, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • Organizer: World Congress of Endometriosis 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Uterine hypoxia inducible factor contributes to blastocyst invasion by clearance of luminal epithelium at the site of blastocyst attachment (2017)
  • Author(s): Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Leona Matsumoto, Hirofumi Haraguchi, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Norihiko Takeda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • Organizer: Society for the Study of Reproduction, 50th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Levonorgestrel Inhibits Embryo Implantation by Downregulation of Uterine LIF Expression (2017)
  • Author(s): Mitsunori Matsuo, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Shota Igaue, Leona Matsumoto, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • Organizer: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 黄体ホルモン製剤によるLIF抑制を介した着床阻害作用 (2017)
  • Author(s): 松尾光徳, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 平岡毅大, 赤枝俊, 田中智基, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第21回日本生殖内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 脱細胞化組織移植技術を用いたマウス子宮再生機構の検討 (2017)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第21回日本生殖内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] Role of STAT3 in the endometrial regeneration in a mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): 平岡毅大,廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 低酸素誘導因子HIFが着床を調節する (2016)
  • Author(s): 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第61回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 黄体ホルモン製剤レボノルゲストレルによるLIFを介した着床阻害機構 (2016)
  • Author(s): 松尾光徳, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松本玲央奈, 平岡毅大, 赤枝俊, 田中智基, 藤田英俊, 本道栄一, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第61回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脱細胞化組織移植技術を用いたマウス子宮再生機構の検討 (2016)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 赤枝俊, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 松本玲央奈, 原口広史, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第61回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • Place of Presentation: 神奈川
  • Year and Date: 2016-11-03
• [Presentation] レボノルゲストレルはLIF低下を介して着床を阻害する －プロゲスチンによる避妊作用の新たな機序－ (2016)
  • Author(s): 松尾光徳, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松本玲央奈, 平岡毅大, 赤枝俊, 田中智基, 藤田英俊, 本道栄一, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第34回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • Place of Presentation: 長野
  • Year and Date: 2016-09-15
• [Presentation] Role of STAT3 in endometrial epithelial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Furukawa Katsuko Sakai, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • Organizer: ESHRE2016
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
  • Year and Date: 2016-07-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Progesterone responsiveness is not downregulated in adenomyosis. (2016)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Miyuki Harada, Tetsuya Hirata, Kaori Koga, Osamu Hiraike, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • Organizer: SEUD Congress 2016
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2016-05-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The process of endometrial reconstruction in the mouse model of decellularized matrix transplantation (2016)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 田中智基, 松尾光徳, 原口広史, 松本玲央奈, 大須賀穣
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21
• [Presentation] Leukemia inhibitory factor in the cervical epithelium is a possible biomarker of uterine receptivity. (2016)
  • Author(s): 伊賀上翔太, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-04-21
• [Presentation] 脱細胞化組織移植のマウスモデルを用いた子宮内膜再生機構の解析 (2016)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 原口広史, 松本玲央奈, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第15回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-03-17
• [Presentation] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • Author(s): Hirota, Y., Haraguchi, H., Saito-Fujita, T., Egashira, M., Matsumoto, L., Matsuo, M.,Hiraoka, T., Dey, S.K., Osuga, Y., Fujii, T.
  • Organizer: International Symposium on “Epigenome dynamics and regulation in germ cells”
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-02-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 低酸素誘導因子HIF2αによる妊娠成立・維持機構 (2016)
  • Author(s): 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第20回日本生殖内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2016-01-09
• [Presentation] 脱細胞化組織移植のマウスモデルを用いた子宮内膜再生機構の解析 (2015)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 田中智基, 松尾光徳, 江頭真宏, 原口広史, 松本玲央奈, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 子宮の低酸素誘導因子HIF2αは妊娠成立に必須である (2015)
  • Author(s): 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • Place of Presentation: TFTホール（東京都江東区）
  • Year and Date: 2015-11-26
• [Presentation] 着床における低酸素誘導因子HIFの意義 (2015)
  • Author(s): 松本玲央奈, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 江頭真宏, 松尾光徳, 平岡毅大, 田中智基, 武田憲彦,大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第30回日本生殖免疫学会総会
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] rucial role of hypoxia inducible factor 2alpha in the pregnant uterus (2015)
  • Author(s): . Matsumoto, L., Hirota, Y., Saito-Fujita, T., Haraguchi, H., Egashira, M., Matsuo, M., Hiraoka, T., Tanaka, T., Takeda, N., Fujii T., Osuga Y.
  • Organizer: 31th ESHRE Annual Meeting
  • Place of Presentation: Lisbon(Portugal)
  • Year and Date: 2015-07-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ovarian hormone-independent epithelial growth in uterine remodeling and regeneration. (2015)
  • Author(s): 平岡毅大, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 江頭真宏, 松尾光徳, 古川克子, 大須賀穣, 藤井知行
  • Organizer: 第15回東京大学生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学武田先端知ビル（東京都文京区）
  • Year and Date: 2015-06-27
• [Presentation] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus. (2015)
  • Author(s): Egashira, M., Hirota, Y., Saito-Fujita, T., Haraguchi, H., Matsumoto L., Matsuo, M., Hiraoka, T., Osuga, Y., Fujii, T.
  • Organizer: International Federation of Fertility Societies/Japanese Society for Reproductive Medicine International Meeting 2015.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-04-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • Author(s): Haraguchi, H., Hirota, Y., Saito-Fujita, T., Egashira, M., Matsumoto, L., Matsuo, M., Hiraoka, T., Osuga, Y., Fujii, T.
  • Organizer: International Federation of Fertility Societies/Japanese Society for Reproductive Medicine International Meeting 2015.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-04-26
  • Int'l Joint Research