Evaluation of hepatotoxicity of oligonucleotide therapeutics

• Project/Area Number: 15K01352
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical engineering assessment
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: Yoshida Tokuyuki 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 研究員 (00649387)
• Research Collaborator: INOUE Taskao ; SASAKI Kiyomi ; OBIKA Satoshi
• Project Period (FY): 2015-10-21 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 核酸医薬品 / 肝毒性 / ハイブリダイゼーション依存的オフターゲット効果 / 自然免疫 / 相補配列依存的オフターゲット効果

Outline of Final Research Achievements

We obtained experimental data for development of the methods for the evaluation of antisense oligonucleotides-induced hepatotoxicity. We identified antisense oligonucleotides that avoid hybridization-dependent off-target effects and activation of innate immunity as much as possible, and can induce hepatotoxicity in mice. We also performed microarray analysis using these antisense oligonucleotides to reveal the mechanism of antisense oligonucleotides-induced hepatotoxicity. We started to develop the methods for the evaluation of antisense oligonucleotides-induced hepatotoxicity.

Research Products

• [Journal Article] 核酸医薬品の安全性評価に関する考え方 -仮想核酸医薬品をモデルにして- 第2回：局所投与剤の毒性評価 (2018)
  • Author(s): 木下潔, 真木一茂, 荒戸照世, 太田哲也, 小野寺博志, 佐藤秀昭, 中澤隆弘, 平林容子, 笛木修, 三井田宏明, 吉田徳幸, 渡部一人, 小比賀聡, 井上貴雄
  • Journal Title: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス Volume: 3 Pages: 157-163
• [Journal Article] 核酸医薬品の安全性評価に関する考え方 -仮想核酸医薬品をモデルにして- 第1回：オンターゲット毒性の評価 (2018)
  • Author(s): 木下潔, 真木一茂, 荒戸照世, 太田哲也, 小野寺博志, 佐藤秀昭, 中澤隆弘, 平林容子, 笛木修, 三井田宏明, 吉田徳幸, 渡部一人, 小比賀聡, 井上貴雄
  • Journal Title: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス Volume: 2 Pages: 105-111
• [Journal Article] 眼領域における核酸医薬品の開発動向 (2017)
  • Author(s): 吉田 徳幸, 井上 貴雄
  • Journal Title: 眼薬理 Volume: 31 Pages: 5-11
• [Journal Article] Mediator cyclin-dependent kinases upregulate transcription of inflammatory genes in cooperation with NF-κB and C/EBPβ on stimulation of Toll-like receptor 9. (2017)
  • Author(s): Yamamoto, S., Hagihara, T., Horiuchi, Y., Okui, A., Wani, S., Yoshida, T., Inoue, T., Tanaka, A., Ito, T., Hirose, Y., and Ohkuma, Y.
  • Journal Title: GENES TO CELLS Volume: 22 Issue: 3 Pages: 265-276
  • DOI: 10.1111/gtc.12475
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 核酸医薬の国内外の規制動向 (2016)
  • Author(s): 吉田 徳幸, 井上 貴雄
  • Journal Title: PharmStage Volume: 16 Pages: 11-18
• [Presentation] 核酸医薬の開発中止品目の整理と考察-毒性発現の観点から- (2018)
  • Author(s): 吉田 徳幸
  • Organizer: 革新的バイオ研究開発シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 修飾型人工核酸の肝毒性評価 (2017)
  • Author(s): 吉田 徳幸
  • Organizer: 革新的バイオ研究開発シンポジウム
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • Year and Date: 2017-01-20
  • Invited
• [Presentation] Evaluation of Off-target Effects of Splice-switching Oligonucleotides (2017)
  • Author(s): Tokuyuki Yoshida, Kiyomi Sasaki, Yuki Naito, Makoto Koizumi, Masakazu Tamura, Hiroaki Miida, Mitsuhiro Tagaya, Kazuchika Takagaki,Satoshi Obika, Mikihiko Naito, Takao Inoue
  • Organizer: 13th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 核酸医薬開発の現状と今後の展望 (2017)
  • Author(s): 吉田 徳幸
  • Organizer: 第37回日本眼薬理学会
  • Invited
• [Presentation] スプライシング制御型アンチセンスのハイブリダイゼーション依存的オフターゲット効果の評価法に関する検討 (2017)
  • Author(s): 吉田 徳幸，佐々木澄美，内藤雄樹，小泉 誠，田村正和，三井田宏明，多賀谷光洋，高垣和史，小比賀 聡，内藤幹彦，井上貴雄
  • Organizer: 第9回日本RNAi研究会
• [Presentation] 修飾核酸搭載アンチセンスによる自然免疫活性化の評価に関する研究 (2016)
  • Author(s): 山本 誠司，堀内 祥行，萩原 衆子，吉田 徳幸，佐々木 澄美，小泉 誠，内藤 幹彦，小比賀 聡，植村 英俊，井上 貴雄
  • Organizer: 日本核酸医薬学会第2回年会
  • Place of Presentation: 東京理科大学（東京）
  • Year and Date: 2016-11-15
• [Presentation] アンチセンス医薬品の細胞内動態に関連する分子の探索 (2016)
  • Author(s): 佐々木 澄美, 吉田 徳幸, 内田 恵理子, 内藤 幹彦, 佐藤 陽治, 小比賀 聡, 井上 貴雄
  • Organizer: 第10回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂（金沢）
  • Year and Date: 2016-09-07
• [Presentation] アンチセンス医薬品による相補配列依存的オフターゲット効果に関する研究 (2016)
  • Author(s): 吉田 徳幸, 内藤 雄樹, 佐々木 澄美, 内田 恵理子, 小比賀 聡,内藤 幹彦, 井上 貴雄
  • Organizer: 第8回日本RNAi研究会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル広島（広島）
  • Year and Date: 2016-08-31
• [Presentation] Gapmer型アンチセンスの相補結合依存的オフターゲット効果に関する研究 (2016)
  • Author(s): 吉田 徳幸, 内藤 雄樹, 佐々木 澄美, 内田 恵理子, 小比賀 聡,内藤 幹彦, 井上 貴雄
  • Organizer: 第43回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（名古屋）
  • Year and Date: 2016-06-29
• [Presentation] スプライシング制御型アンチセンスのオフターゲット効果の評価に関する研究 (2016)
  • Author(s): 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 内藤 雄樹, 飯村 信,小泉 誠, 多賀谷 光洋, 高垣 和史, 小比賀 聡, 内藤 幹彦, 井上 貴雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] アンチセンス核酸の細胞内動態に関連する分子の探索 (2016)
  • Author(s): 佐々木澄美, 吉田 徳幸, 内田 恵理子, 内藤 幹彦, 佐藤 陽治, 小比賀 聡, 井上 貴雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Gapmer型アンチセンスによるTLR9を介した自然免疫活性化の評価 (2016)
  • Author(s): 山本 誠司, 萩原 衆子, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠, 内藤 幹彦, 小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Mixmer型アンチセンスのToll様受容体を介した自然免疫活性化に関する研究 (2016)
  • Author(s): 萩原 衆子, 山本 誠司, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠, 内藤 幹彦, 小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] Gapmer型アンチセンスによる相補結合依存的オフターゲット効果の安全性評価手法構築に向けた基盤研究 (2015)
  • Author(s): 吉田 徳幸, 内藤 雄樹，佐々木 澄美，内田 恵理子，小比賀 聡，佐藤 陽治，内藤 幹彦，井上 貴雄
  • Organizer: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都）
  • Year and Date: 2015-11-30
• [Presentation] オリゴ核酸の細胞内動態に関する分子の探索 (2015)
  • Author(s): 佐々木 澄美, 吉田 徳幸, 内田 恵理子, 内藤 幹彦, 佐藤 陽治, 井上 貴雄
  • Organizer: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都）
  • Year and Date: 2015-11-30
• [Presentation] Gapmer型アンチセンスによる自然免疫活性化の評価に関する研究 (2015)
  • Author(s): 山本 誠司，萩原 衆子, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠，内藤 幹彦, 小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • Organizer: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都）
  • Year and Date: 2015-11-30
• [Presentation] スプライシング制御型アンチセンスによって引き起こされる自然免疫活性化の評価に関する研究 (2015)
  • Author(s): 萩原 衆子, 山本 誠司, 吉田 徳幸, 佐々木 澄美, 飯村 信, 小泉 誠, 内藤 幹彦、小比賀 聡, 植村 英俊, 井上 貴雄
  • Organizer: 日本核酸医薬学会第1回年会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都）
  • Year and Date: 2015-11-30