PARP阻害剤の 新しい合成致死性標的の確立：BRCA・相同末端修復の枠を超えて

• Project/Area Number: 15K06890
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 藤森 浩彰 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (00590043)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: PARP / PARP阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

PARP阻害剤が、epigeneticな作用点を持つ抗がん剤として効果を発揮すること、その機構を探索する上で、昨年度は PARP阻害剤 (Olaparib)により発現低下が誘導されるDNMT family member (DNMT Fm)を同定し、さらにそのfamily memberを同時にノックダウンすることで、PARP阻害剤を使用せずに　A549の増殖低下を誘導されることを明らかにした。加えてBRCA欠損細胞株3株を含むがん細胞株15種類を用いて、Olaparibの感受性を検討したところ、各細胞株における上記のDNMT Fmの発現量と、Olaparibの感受性の間に負の相関が認められることを見出し、上記のDNMT Fmの高発現が、Olararibの新しいpredictive markerとなり得る可能性を示した。
今年度は、まず 昨年度に見出されたhomologus recombination proficientでDNMT Fm高発現のがん細胞株Aを用いてxenograftを作成し、Olaparibの制がん効果を検討すると、50 mg/kgの腹腔内投与により、Olaparibは統計的有意に腫瘍増大を抑制した。
加えて、PARP阻害剤による制がん効果をより深く理解するため、がん細胞株Aを用いて、Olaparib処理下と上記のDNMT Fmノックダウン下で遺伝子発現変動を網羅的に解析した。その結果、Olaparibまたは DNMTノックダウンにより発現上昇するがん抑制遺伝子が同定され、このときOlaparib処理によって がん抑制遺伝子のpromoterのメチル化が低下することも見出された。　よって、PARP阻害剤は、DNMTの発現低下を介して epigeneticに不活性化されているがん抑制遺伝子を再活性化して、制がん効果を発揮している可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] A comprehensive analysis of radiosensitization targets; functional inhibition of DNA methyltransferase 3B radiosensitizes by disrupting DNA damage regulation. (2015)
  • Author(s): Fujimori H, Sato A, Kikuhara S, Junhui W, Hirai T, Sasaki Y, Murakami Y, Okayasu R, Masutani M.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: on-line paper Issue: 1 Pages: 18231-18231
  • DOI: 10.1038/srep18231
  • NAID: 120006987240
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] A comprehensive analysis of radiosensitization targets (2016)
  • Author(s): 藤森 浩彰
  • Organizer: 第5回浜名湖DNA損傷ワークショップ
  • Place of Presentation: 浜名湖弁天リゾート ジ オーシャン
  • Year and Date: 2016-04-04