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PARP阻害剤の 新しい合成致死性標的の確立:BRCA・相同末端修復の枠を超えて

Research Project

Project/Area Number 15K06890
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Tumor therapeutics
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

藤森 浩彰  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (00590043)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2017-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2016)
Budget Amount *help
¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2015: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
KeywordsPARP / PARP阻害剤
Outline of Annual Research Achievements

PARP阻害剤が、epigeneticな作用点を持つ抗がん剤として効果を発揮すること、その機構を探索する上で、昨年度は PARP阻害剤 (Olaparib)により発現低下が誘導されるDNMT family member (DNMT Fm)を同定し、さらにそのfamily memberを同時にノックダウンすることで、PARP阻害剤を使用せずに A549の増殖低下を誘導されることを明らかにした。加えてBRCA欠損細胞株3株を含むがん細胞株15種類を用いて、Olaparibの感受性を検討したところ、各細胞株における上記のDNMT Fmの発現量と、Olaparibの感受性の間に負の相関が認められることを見出し、上記のDNMT Fmの高発現が、Olararibの新しいpredictive markerとなり得る可能性を示した。
今年度は、まず 昨年度に見出されたhomologus recombination proficientでDNMT Fm高発現のがん細胞株Aを用いてxenograftを作成し、Olaparibの制がん効果を検討すると、50 mg/kgの腹腔内投与により、Olaparibは統計的有意に腫瘍増大を抑制した。
加えて、PARP阻害剤による制がん効果をより深く理解するため、がん細胞株Aを用いて、Olaparib処理下と上記のDNMT Fmノックダウン下で遺伝子発現変動を網羅的に解析した。その結果、Olaparibまたは DNMTノックダウンにより発現上昇するがん抑制遺伝子が同定され、このときOlaparib処理によって がん抑制遺伝子のpromoterのメチル化が低下することも見出された。 よって、PARP阻害剤は、DNMTの発現低下を介して epigeneticに不活性化されているがん抑制遺伝子を再活性化して、制がん効果を発揮している可能性が示された。

Report

(2 results)
  • 2016 Annual Research Report
  • 2015 Research-status Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2016 2015

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] A comprehensive analysis of radiosensitization targets; functional inhibition of DNA methyltransferase 3B radiosensitizes by disrupting DNA damage regulation.2015

    • Author(s)
      Fujimori H, Sato A, Kikuhara S, Junhui W, Hirai T, Sasaki Y, Murakami Y, Okayasu R, Masutani M.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: on-line paper Issue: 1 Pages: 18231-18231

    • DOI

      10.1038/srep18231

    • NAID

      120006987240

    • Related Report
      2015 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] A comprehensive analysis of radiosensitization targets2016

    • Author(s)
      藤森 浩彰
    • Organizer
      第5回浜名湖DNA損傷ワークショップ
    • Place of Presentation
      浜名湖弁天リゾート ジ オーシャン
    • Year and Date
      2016-04-04
    • Related Report
      2016 Annual Research Report

URL: 

Published: 2015-04-16   Modified: 2018-01-16  

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