| Project/Area Number |
15K07869
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Chemical pharmacy
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 真史 帝京大学, 薬学部, 講師 (50386611)
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| Research Collaborator |
SAKAKI Toshiyuki
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | ビタミンＤ / ビタミンＤ誘導体 / タキステロール / ビタミンＤ受容体 / 代謝 / X線共結晶構造解析 / 骨形成作用 / ビタミンD / ビタミンD受容体 / ビタミンD誘導体合成 / タキステロール誘導体合成 / 光反応 / スプラステロール / 骨形成 / 脂質代謝 |
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| Outline of Final Research Achievements |
According to the synthetic studies on tachysterol derivatives which are few of the prior research examples, a derivative with selective bone formation activity equal to or higher than that of the osteoporosis therapeutic drug eldecalcitol and 7,8-cis-19-norvitamin D derivatives were found. We succeeded in X-ray co-crystal structure analysis in complex with human vitamin D receptor (hVDR).
In addition, the structure of the CYP24A1 metabolite of the active vitamin D3 derivative AH-1, which has a 2α-tetrazole ethyl group, with great bone formation activity was clarified by chemical synthesis. This metabolite retains hVDR binding affinity, has a long half-life time in vivo, and therefore, it is considered to be a cause of the strong in vivo bone formation action of AH-1. A low side effect of hypercalcemia on AH-1 was also demonstrated in osteoporosis model rats.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
超高齢化社会の我国には1,000万人を超える骨粗鬆症患者がいる。活性型ビタミンDは、骨に存在する破骨細胞と骨芽細胞の両方に働いて、健全な骨形成サイクルを機能させて質の高い骨形成に重要である。しかし医薬品としての使用は、高カルシウム血症が懸念され、カルシウム活性と骨形成作用との分離が必要である。本研究課題では、これまで研究例の少ないタキステロール骨格に着目し、14位をエピ化させて安定な誘導体の合成に成功した。また、代謝安定性の高いAH-1について、その代謝産物の優れた生物活性知見を得た。骨粗鬆症治療薬への新たな切り口となる。
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