神経幹細胞分化制御と神経恒常性調節物質の開発を指向した天然物化学的研究

• Project/Area Number: 15K08012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Natural medicines
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 久保 美和 徳島文理大学, 薬学部, 准教授 (00330754)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2017: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2016: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2015: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: PC12細胞 / 神経栄養因子 / 神経幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

新たにPC12細胞を用いたスクリーニングより，クマツヅラ科 Gmelina arborea に強い神経突起伸展活性が認められたので，活性成分の探索研究を行った。Gmelina arborea を 70%EtOH で抽出後、酢酸エチルと水で分配し、有機層をシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製し 3 つのフラクションを得た。得られたフラクションの活性試験を行い，活性を示したフラクションをさらにHPLCを用いて精製した結果， 4 種類の化合物 を単離した。2DNMRなどの各種スペクトルデータの解析から，これらはプレニルクマリン誘導体であることがわかった。現在，これらプレニルクマリン誘導体のPC12細胞及びMEB5細胞における神経栄養因子様活性成分を検討している。また，センブリの活性成分探索研究も引き続き行っている。数種のセコイリドイド配糖体，キサントン配糖体を単離，同定した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

活性フラクションから化合物を単離できたものの，植物抽出物から活性成分を単離，同定する作業に膨大な時間と労力が費やされている。苦労して単離した化合物がごくありふれた物質である，あるいは各フラクションに主成分が局在化し，何度も同じ化合物を単離している状況が続いている。また，幹細胞の培養ならびにスクリーニング系が一定しない。

Strategy for Future Research Activity

効率良く目的とする活性化合物を見つけ出す新しい手法の導入が必要と思われる。例えば，LC-MSなどを駆使した「迅速，かつ効率的な既知物質の同定」方法であるdereplicationを駆使する。また，幹細胞の培養ならびにスクリーニング系が一定しないため，原因を明らかにし，継続した実験系を確立させる。

Expenditure Plan for Carryover Budget

効率的な化合物探索法を学び，導入する。安定したスクリーニング系を確立させる。

Research Products

• [Journal Article] Antimalarial Phenanthroindolizine Alkaloids from <i>Ficus septica</i> (2016)
  • Author(s): M. Kubo, W. Yatsuzuka, S. Matsushima, K. Harada, U. Inoue, H. Miyamoto, M. Matsumoto, Y. Fukuyama
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 64 Issue: 7 Pages: 957-960
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00181
  • NAID: 130005160069
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bangle (Zingiber purpureum) Improves Spatial Learning, Reduces Deficits in Memory, and Promotes Neurogenesis in the Detante Gyrus of Senescence-Accelerated Mouse P8 (2016)
  • Author(s): M. Nakai, K. Hosogi, N. Abe, H. Shiraishi, A. Hirata, Y. Yagi, M. Iizuka, A. Imai, K. Jobu, J. Yokota, M. Miyamura, N. Matsui, S. Yoshioka, K. Harada, M. Kubo, Y. Fukuyama, E. Kato, S. Hosoda
  • Journal Title: J. Med. Food Volume: 19 Pages: 435-441
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new pimarane-type diterpenoid from the seeds of Bowdichia virgilioides. (2016)
  • Author(s): M. Kubo, M. Uemura, K. Harada, A. Ohsaki, Y. Fukuyama.
  • Journal Title: Nat. Prod. Comm. Volume: 11 Pages: 917-919
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Six new triterpenoidsnfrom the aerial parts of Maytenus divrsifolia. (2016)
  • Author(s): N. Anoda, M. Matsunaga, M. Kubo, K. Harada, Y. Fukuyama.
  • Journal Title: Nat. Prod. Comm. Volume: 11 Pages: 1085-1088
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurotrophic activity of jiadifenolide on neuronal precuesor cells derived from human induced pluripotent stem cells. (2016)
  • Author(s): Shoji, M.; Nishioka, M.; Minato, H.; Harada, K.; Kubo, M.; Fukuyama, Y.; Kuzuhara, T.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 470 Issue: 4 Pages: 798-803
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.092
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anti-biofilm and bactericidal effects of magnolia bark-derived magnolol and honokiol on Streptococcus mutans, (2016)
  • Author(s): Sakaue, Y.; Domon, H.; Oda, M.; Takenaka, S.; Kubo, M.; Fukuyama, Y.; Okiji, T.; Terao, Y.
  • Journal Title: Microbiol. Immunol. Volume: 60 Issue: 1 Pages: 10-16
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12343
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Search of Neurotrophin-mimic Natural Products for Prevention and Treatment of Neurodegenerative Disease (2015)
  • Author(s): Kubo, M.
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 135 Issue: 10 Pages: 1147-1152
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00197
  • NAID: 130005100625
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • Year and Date: 2015-10-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systematic Asymmetric Synthesis of All Diastereomers of (-)-Talaumidin and Their Neurotrophic Activity. (2015)
  • Author(s): Harada, K.; Kubo, M.; Horiuchi, H.; Ishii, A.; Esumi, T.; Hioki, H.; Fukuyama, Y.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 80 Issue: 14 Pages: 7076-7088
  • DOI: 10.1021/acs.joc.5b00945
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tetranorsesquiterpenoids and Santalane-Type Sesquiterpenoids from Illicium lanceolatum and Their Antimicrobial Activity against the Oral Pathogen Porphyromonas gingivalis. (2015)
  • Author(s): Kubo, M.; Nishikawa, Y.; Harada, K.; Oda, M.; Huang, J.-M.; Domon, H.; Terao, Y.; Fukuyama, Y.
  • Journal Title: J. Nat. Prod. Volume: 78 Issue: 6 Pages: 1466-1469
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00237
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis of jiadifenin using Mizoroki-Heck and Tsuji-Trost reactions (2015)
  • Author(s): K. Harada, A. Imai, K. Uto, R. G. Carter, M. Kubo, H. Hioki, Y. Fukuyama.
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 71 Pages: 2199-2209
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel neurotrophic phenylbutenoids from Indonesian ginger Bangle, Zingiber purpureum. (2015)
  • Author(s): M. Kubo, M. Gima, K. Baba, M. Nakai, K. Harada, M. Suenaga, Y. Matsunaga, E. Kato, S. Hosoda, Y. Fukuyama.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 25 Issue: 7 Pages: 1586-1591
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.02.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 不斉有機触媒 Hua-cat を用いたエナンチオ選択的アルドール反応による不斉四級 炭素の構築 (2017)
  • Author(s): 茨木 大輔 , 原田 研一 , 枝沢 由衣 , 久保 美和 , 福山 愛保
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] タラウミジンによる Akt および Erk シグナル経路を介した神経保護作用 (2017)
  • Author(s): 郡山 恵樹, 原田 研一, 久保 美和, 福山 愛保
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 分子掛け合わせ法による新規ネオビブサニン誘導体の設計と合成 (2017)
  • Author(s): 栁本 剛志, 岸本 卓, 清水 奈津美, 柳井 翠, 小松 加奈, 杉本 実希子, 山口 仁美, 高岸 照久, 葛西 祐介, 松井 敦聡, 久保 美和, 山本 博文, 永浜 政博, 赤 木 正明, 福山 愛保, 今川 洋
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] タラウミジン誘導体の合成と神経栄養因子様活性 (2017)
  • Author(s): 板東 莉奈, 原田 研一, 座波 克圭, 久保 美和, 福山 愛保
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 神経栄養因子様化合物 NVC (neovibsanin core structure) の機序についての検討 (2017)
  • Author(s): 鈴木 加奈, 中内 樹里, 近藤 静香, 清水 奈津美, 井上 みなみ, 井西 紫乃, 柳 本 剛志, 葛西 祐介, 山本 博文, 久保 美和, 福山 愛保, 今川 洋, 松井 敦聡, 赤木 正明
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] Tsuji-Trost 反応を用いた二連続四級炭素構築法の開発 (2017)
  • Author(s): 武田 真弥, 原田 研一, 井下 伊久美, 久保 美和, 福山 愛保
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 蛍光性アルカロイドアマラステリンAの合成研究 (2016)
  • Author(s): 山根裕貴，原田 研一， 久保 美和, 大崎 愛弓, 福山 愛保
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] オオバイヌビワ（Ficus septica）から得られた抗マラリア活性を有するフェナントリインドリジンアルカロイド (2016)
  • Author(s): 八塚 航, 久保 美和, 原田 研一, 井上 勇佑, 宮本 寿, 松本 真, 福山 愛保
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] Securinega suffruticosa の成分 (2016)
  • Author(s): 児玉 佳之, 久保 美和, 福山 愛保, 廣田 洋, 大﨑 愛弓
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] 神経突起伸展促進活性を有する新規ネオビブサニン誘導体の設計と合成 (2016)
  • Author(s): 栁本 剛志, 柳井 翠, 小松 加奈, 杉本 実希子, 山口 仁美, 清水 奈津美, 岸本 卓, 高岸 照久, 葛西 祐介, 松井 敦聡, 久保 美和, 山本 博文, 永浜 政博, 赤木 正明, 福山 愛保, 今川 洋
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] Total synthesis of cavicularin using Pd-catalyzed Ar-Ar coupling and Suzuki-Miyaura reactions (2015)
  • Author(s): Fukuyama, Y., Makino, K., Harada, K., Kubo, M., Hioki, H.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, USA.
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of jiadifenin using Mizoroki-Heck and Tsuji-Trost eactions (2015)
  • Author(s): Harada, K., Imai, A., Uto, K., Carter, R. G., Kubo, M., Hioki, H., Fukuyama, Y.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, USA.
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neurotrophic compounds from Indonesian ginger bangle, Zingiber purpureum (2015)
  • Author(s): Kubo, M.; Nakai, M.; Harada, K.; Matsui, N.; Akagi, M.; Suenaga, M.; Matsunaga, Y.; Fukuyama, Y.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, USA.
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 中国産シキミ科植物Illicium lanceolatumから得られた新規ゲルマンクラン型セスキテルペンの構造 (2015)
  • Author(s): 久保美和、西川友理、原田研一、小田真隆、黄建梅、福山愛保
  • Organizer: 第59回 香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-09-05
• [Presentation] Tetranorsesquiterpenoids and Santalane-type Sesquiterpenoids from Illicium lanceolatum and Their Antimicrobial Activity (2015)
  • Author(s): Kubo, M. Huang, J. M., Oda M., Harada, K. Fukuyama, Y.
  • Organizer: ISPSA2015 TOKUSHIMA
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2015-08-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of Cavicularin Using Pd-catalyzed Cross-coupling Reactions (2015)
  • Author(s): Makino, K., Harada, K., Kubo, M., Hioki, H., Fukuyama, Y.
  • Organizer: ISPSA2015 TOKUSHIMA
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2015-08-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Studies on Extraction Conditions to Increase the Content of Neurotrophic Compounds in the Bangle (Zingber purpureum) Extract (2015)
  • Author(s): Kaga, S. Harada, K., Kubo, M., Fukuyama, Y.
  • Organizer: ISPSA2015 TOKUSHIMA
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2015-08-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of Talaumidin Derivatives on Neuro-outgrowth in NGF-differentiated PC12 Cells (2015)
  • Author(s): Zaha, K. Harada, K., Kubo, M., Esumi, T. Fukuyama, Y.
  • Organizer: ISPSA2015 TOKUSHIMA
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2015-08-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Search for Neurotrophic Compounds from Swertia japonica (2015)
  • Author(s): Takahashi, K. Harada, K., Kubo, M., Fukuyama, Y.
  • Organizer: ISPSA2015 TOKUSHIMA
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2015-08-30
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 徳島文理大学福山研究室
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab02/fukuyama/index.htm