骨格筋の恒常性維持にかかるNotch2シグナルの役割の解明

• Project/Area Number: 15K08211
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Environmental physiology(including physical medicine and nutritional physiology)
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• Principal Investigator: 増田 慎也 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (80638403)
• Project Period (FY): 2015-10-21 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 骨格筋 / マイオカイン / サテライト細胞 / Notchシグナル / Notch2 / Cxcl1

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度から28年度にかけて行った研究では、骨格筋細胞へのパルミチン負荷によって筋細胞からCXCL1が分泌することが示された。また、CXCL1がNotch1およびNotch2シグナルを介してサテライト細胞の分化を促進して筋骨格筋損傷を軽減する可能性を示し、恒常性を維持するマイオカインである可能性を示唆した。
平成29年度は、パルミチン酸によるCXCL1発現と、CXCL1がNotchシグナルに作用する細胞内メカニズムについて詳細な検討を行った。筋細胞へのパルミチン酸によって酸化ストレスとともにNF-kappaBシグナルの活性化が惹起されるが、酸化ストレスが直接NF-kappaBシグナルを活性化する可能性は低く、別の経路が関与する可能性が考えられた。
また、CXCL1のマイオカインとしての作用を再検討するため、CXCL1中和抗体投与を行い、サテライト細胞の筋管形成に及ぼす影響を調べた。CXCL1中和抗体によって筋管形成は有意に抑制されたものの、その効果はCXCL1ノックダウンと比べてかなり低かった。このことから、CXCL1は筋細胞外に分泌されてマイオカインとして機能するだけでなく、発現細胞自身の内部でも作用する可能性が示唆された。また、CXCL1免疫染色によって、筋管だけでなく未分化な筋芽細胞においても、パルミチン酸によってCXCL1発現が誘導されることが示された。
以上より、CXCL1はパルミチン酸負荷によって骨格筋およびサテライト細胞で発現する可能性が示された。CXCL1は自己/傍分泌で作用するマイオカインであるだけでなく、発現細胞自身の内部でも作用し、Notch1/2シグナルを介して筋管分化を誘導する可能性が推察される。

Research Products

• [Journal Article] Chemokine (C-X-C motif) ligand 1 is a myokine induced by palmitate and is required for myogenesis in mouse satellite cells (2017)
  • Author(s): Masuda S.、Tanaka M.、Inoue T.、Ohue-Kitano R.、Yamakage H.、Muranaka K.、Kusakabe T.、Shimatsu A.、Hasegawa K.、Satoh-Asahara N.
  • Journal Title: Acta Physiologica Volume: 222 Issue: 3
  • DOI: 10.1111/apha.12975
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CXCL1はNotchシグナルを介して筋サテライト細胞からの筋管形成を促進させる (2017)
  • Author(s): 増田慎也 田中将志 井上隆之 北野隆司 村中和哉 山陰一 日下部徹 島津章 浅原哲子
  • Organizer: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 京都市勧業館みやこめっせ（京都市）
• [Presentation] 骨格筋へのパルミチン酸負荷によるマイオカイン・CXCL1分泌が Notchシグナルと筋再生に及ぼす作用 (2017)
  • Author(s): 増田慎也 田中将志 井上隆之 北野隆司 村中和哉 山陰一 日下部徹 島津章 浅原哲子
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市）
• [Presentation] パルミチン酸によって誘導されるマイオカインの同定とその筋分化における作用の解明 (2017)
  • Author(s): 増田慎也 田中将志 井上隆之 北野隆司 村中和哉 山陰一 日下部徹 島津章 浅原哲子
  • Organizer: 第38回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪市）
• [Presentation] 飽和脂肪酸負荷に伴うマイオカインCXCL1分泌は筋細胞分化を促進させる (2016)
  • Author(s): 増田慎也 田中将志 井上隆之 北野隆司 村中和哉 山陰一 島津章 浅原哲子
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウンビル（東京都）
  • Year and Date: 2016-10-07
• [Presentation] パルミチン酸による筋管細胞のCXCL1分泌がサテライト細胞の分化に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 増田慎也
  • Organizer: 第 8回分子骨格筋代謝研究会
  • Place of Presentation: 京都大学（京都市）
  • Year and Date: 2016-07-30
  • Invited
• [Presentation] パルミチン酸負荷による筋管細胞のCXCケモカイン分泌とその機能の解明 (2016)
  • Author(s): 増田慎也 田中将志 村中和哉 山陰一 島津章 浅原哲子
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] パルミチン酸負荷による筋管細胞のCXCケモカイン分泌とその機能の解明 (2016)
  • Author(s): 増田慎也，田中将志，村中和哉，山陰一，島津章，浅原哲子
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] パルミチン酸負荷による筋管細胞のCXCケモカイン発現の変動とその生理的意義 (2016)
  • Author(s): 増田慎也 田中将志 村中和哉 山陰一 島津章 浅原哲子
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2016-04-21
• [Presentation] パルミチン酸負荷による筋管細胞のCXCケモカイン発現の変動とその生理的意義 (2016)
  • Author(s): 増田慎也，田中将志，村中和哉，山陰一，島津章，浅原哲子
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都市）
  • Year and Date: 2016-04-21
• [Presentation] パルミチン酸負荷による筋細胞のCXCケモカイン分泌が筋分化に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 増田慎也
  • Organizer: 第4回骨格筋生物学研究会
  • Place of Presentation: 松本大学（長野県松本市）
  • Year and Date: 2016-03-04