Pathophysiological role of NO-induced calcium release in skeletal muscle

• Project/Area Number: 15K08227
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Toho University (2016-2017); The University of Tokyo (2015)
• Principal Investigator: MIKAMI Yoshinori 東邦大学, 医学部, 助教 (80532671)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2015: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 一酸化窒素 / リアノジン受容体 / カルシウム / 骨格筋 / 神経細胞死 / NICR / S-ニトロシル化 / 筋小胞体 / カルシウムイオン / 病態生理学 / 薬理学

Outline of Final Research Achievements

The type 1 ryanodine receptor (RyR1) is predominantly expressed in the skeletal muscle and brain. Nitric oxide (NO) induces calcium release from sarcoplasmic/endoplasmic reticulum through S-nitrosylation of Cys at 3636 (Cys-3636) in RyR1. In order to elucidate the pathophysiological role of NO-induced calcium release (NICR) in vivo, we generated a knock-in (KI) mouse line, in which the Cys-3636 was replaced by Ala to prevent its S-nitrosylation. We showed that NICR was silenced in both neurons and skeletal muscle cells from KI mice. However, the exercise function of KI mice was not altered. In the brain, we provided evidence that NICR exacerbates neurodegeneration in the hippocampus following epileptic seizures, suggesting that RyR1 is a promising therapeutic target candidate to ameliorate the neurodegenerative effect of status epilepticus.

Research Products

• [Journal Article] Role of endoplasmic reticulum-mediated Ca2+ signaling in neuronal cell death (2018)
  • Author(s): Okubo Yohei、Mikami Yoshinori、Kanemaru Kazunori、Iino Masamitsu
  • Journal Title: Antioxid Redox Signal (in press) Volume: - Issue: 12 Pages: 1147-1157
  • DOI: 10.1089/ars.2018.7498
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 細胞内カルシウムストア (2016)
  • Author(s): 三上義礼、大久保洋平
  • Journal Title: 脳科学辞典 Volume: ‐
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whisker experience-dependent mGluR signaling maintains synaptic strength in the mouse adolescent cortex. (2016)
  • Author(s): Kubota, J., Mikami, Y., Kanemaru, K., Sekiya, H., Okubo, Y. and Iino, M.
  • Journal Title: Eur. J. Neurosci. Volume: 44 Issue: 3 Pages: 2004-2014
  • DOI: 10.1111/ejn.13285
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nitric Oxide-induced Activation of the Type 1 Ryanodine Receptor Is Critical for Epileptic Seizure-induced Neuronal Cell Death (2016)
  • Author(s): Mikami, Y., Kanemaru, K., Okubo, Y., Nakaune, T., Suzuki, J., Shibata, K., Sugiyama, H., Koyama, R., Murayama, T., Ito, A., Yamazawa, T., Ikegaya, Y., Sakurai, T., Saito, N., Kakizawa, S. and Iino, M.
  • Journal Title: EBioMedicine. Volume: 11 Pages: 253
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.08.020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Essential Roles of Natural Products and Gaseous Mediators on Neuronal Cell Death or Survival (2016)
  • Author(s): Mikami Y, Kakizawa S, Yamazawa T
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 17 Issue: 10 Pages: 1652-1652
  • DOI: 10.3390/ijms17101652
  • NAID: 120005997697
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Chlorogenic acid, a polyphenol in coffee, protects neurons against glutamate neurotoxicity (2015)
  • Author(s): Mikami, Y. and Yamazawa, T.
  • Journal Title: Life Sciences Volume: 139 Pages: 69-73
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2015.08.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 臓器間神経ネットワークを介したエネルギー代謝調節の分子機序解明 (2018)
  • Author(s): 三上義礼, 有田通恒
  • Organizer: 第151回 東邦医学会例会
• [Presentation] 糖尿病に合併した心機能障害 －心筋細胞内カルシウムシグナル制御破綻のメカニズム－ (2018)
  • Author(s): 三上義礼, 伊藤雅方, 濵口正悟, 村上慎吾, 冨田太一郎, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • Organizer: 第14回 東邦大学５学部合同学術集会
• [Presentation] Defective SR Ca2+ uptake in the heart of diabetic mouse (2018)
  • Author(s): 三上義礼, 伊藤雅方, 濵口正悟, 村上慎吾, 冨田太一郎, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • Organizer: 第95回 日本生理学会大会
• [Presentation] てんかんモデルマウスにおける1型リアノジン受容体のS-ニトロシル化を介した神経細胞死 (2017)
  • Author(s): 三上義礼, 金丸和典, 大久保洋平, 中畝拓哉, 鈴木純二, 柿澤昌, 柴田和輝, 小山隆太, 村山尚, 伊藤明博, 山澤徳志子, 伊藤雅方, 冨田太一郎, 村上慎吾, 赤羽悟美, 池谷裕二, 櫻井隆, 斉藤延人, 飯野正光
  • Organizer: 第94回 日本生理学会大会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2017-03-29
• [Presentation] 神経細胞の生死を司るガスメディエーターの病態生理学的役割 (2017)
  • Author(s): 三上義礼
  • Organizer: 第90回 日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] 糖尿病モデルマウスにおける心筋Ca2+シグナル異常と拡張障害 (2017)
  • Author(s): 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • Organizer: 第136回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 糖尿病性心筋症における心筋Ca2+シグナル異常と左室拡張障害 (2017)
  • Author(s): 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • Organizer: 生理学研究所 研究会2017 「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
• [Presentation] Involvement of Nitric Oxide-Induced Calcium Release (NICR) Through Type 1 Ryanodine Receptor in Extinction of Cerebellum-Dependent Motor Learning (2017)
  • Author(s): Kakizawa S, Kishimoto Y, Mikami Y, Miyazaki T, Maruyama T, Nagai M, Yamamoto S, Yamazaki D, Watanabe M, Yamazawa T, Adachi-Akahane S, Iino M
  • Organizer: 20th International Symposium on Calcium Binding Proteins and Calcium Function in Health and Disease (CaBP20)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 心筋細胞内Ca2+シグナル制御破綻に起因する拡張障害の分子機構 (2017)
  • Author(s): 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • Organizer: 第27回 日本循環薬理学会
• [Presentation] Molecular mechanisms underlying dysregulation of intracellular Ca2+ signaling in diabetic cardiomyopathy model mouse heart (2017)
  • Author(s): 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • Organizer: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)
• [Presentation] 一酸化窒素は1型リアノジン受容体のS-ニトロシル化修飾を介して神経細胞死を誘導する (2016)
  • Author(s): 三上義礼, 金丸和典, 大久保洋平, 中畝拓哉, 鈴木純二, 柿澤昌, 村山尚, 柴田和輝, 小山隆太, 伊藤明博, 山澤徳志子, 伊藤雅方, 冨田太一郎, 村上慎吾, 赤羽悟美, 櫻井隆, 池谷裕二, 齋藤延人, 飯野正光
  • Organizer: 第39回 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Exocrine Organs Imaged in Aqueous Solution by Atmospheric Scanning Electron Microscopy (ASEM) (2016)
  • Author(s): Yamazawa T, Nakamura N, Mikami Y, Sekiya H, Sato M, Sato C
  • Organizer: 日本顕微鏡学会 第59回シンポジウム
  • Place of Presentation: 帝京平成大学池袋キャンパス（東京都豊島区）
  • Year and Date: 2016-11-18
• [Presentation] 再分極予備能の定量的評価による活動電位延長の予測 (2016)
  • Author(s): 村上慎吾, 冨田太一郎, 三上義礼, 伊藤雅方, 赤羽悟美
  • Organizer: 生理研研究会 心臓・血管系の包括的な機能統合研究
  • Place of Presentation: 九州大学医学部（福岡県福岡市東区）
  • Year and Date: 2016-10-25
• [Presentation] 1型リアノジン受容体のS-ニトロシル化修飾による活性化と神経細胞死 (2016)
  • Author(s): 三上義礼, 金丸和典, 大久保洋平, 柿澤昌, 村山尚, 柴田和輝, 小山隆太, 山澤徳志子, 赤羽悟美, 櫻井隆, 池谷裕二, 飯野正光
  • Organizer: 第2回 日本筋学会
  • Place of Presentation: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • Year and Date: 2016-08-05
• [Presentation] Physiological roles of hydrogen sulfide (H2S) and hydrogen polysulfide (H2Sn) (2016)
  • Author(s): Kimura H, Kimura Y, Toyofuku Y, Shibuya N, Koike S, Ogasawara Y, Nagahara N, Lefer D, Mikami Y, Oka J
  • Organizer: 第39回 日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] 一酸化窒素誘導Ca2+放出：１型リアノジン受容体のS-ニトロシル化による神経細胞死 Nitric oxide-induced calcium release: S-nitrosylation of the type 1 ryanodine receptor and neuronal cell death (2016)
  • Author(s): 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、杉山弘樹、小山隆太、伊藤明博、村山尚、山澤徳志子、渡辺雅彦、池谷裕二、斉藤延人、櫻井隆、飯野正光
  • Organizer: 第93回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市白石区）
  • Year and Date: 2016-03-22
• [Presentation] S-nitrosylation of the type 1 ryanodine receptor mediates neuronal cell death (2016)
  • Author(s): 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、杉山弘樹、小山隆太、伊藤明博、村山尚、山澤徳志子、渡辺雅彦、池谷裕二、斉藤延人、櫻井隆、飯野正光
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] Alterations in neuronal mitochondrial functions in response to nitric oxide-induced Ca2+ release via type 1 ryanodine receptor (2016)
  • Author(s): 中畝拓哉、鈴木純二、三上義礼、金丸和典、飯野正光
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] 1型リアノジン受容体の一酸化窒素による活性化と神経細胞死 (2015)
  • Author(s): 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、小山隆太、村山尚、山澤徳志子、池谷裕二、櫻井隆、飯野正光
  • Organizer: 平成27年度筋生理の集い
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学高木会館（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-12-19
  • Invited
• [Presentation] 脳のTRPA1チャネルを活性化するシグナル分子としてのポリサルファイドとその生合成 (2015)
  • Author(s): 木村由佳、三上義礼、大隅貴美子、津金麻美子、岡淳一郎、豊福優希子、小池伸、渋谷典広、永原則之、小笠原裕樹、木村英雄
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区港島中町）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] S-nitrosylation of the type 1 ryanodine receptor induces neuronal cell death (2015)
  • Author(s): 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、杉山弘樹、小山隆太、伊藤明博、山澤徳志子、渡辺雅彦、池谷裕二、斉藤延人、飯野正光
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市中央区港島中町）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Presentation] Polysulfides derived from H2S, are possible signaling molecules that activate TRPA1 channels in rat brain (2015)
  • Author(s): 木村由佳、三上義礼、大隅貴美子、津金麻美子、岡淳一郎、木村英雄
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市中央区港島中町）
  • Year and Date: 2015-07-28
• [Remarks] 東邦大学医学部 生理学講座 統合生理学分野 ホームページ
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/med/lab/lab_uniphysio.html
• [Remarks] 東邦大学 教育・研究業績データベース
  • URL: http://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp
• [Remarks] 東邦大学医学部生理学講座統合生理学分野
  • URL: http://www.toho-u.ac.jp/med/lab/lab_uniphysio.html
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科細胞分子薬理学教室
  • URL: http://calcium.cmp.m.u-tokyo.ac.jp
• [Remarks] 東京大学大学院 医学系研究科 細胞分子薬理学教室
  • URL: http://calcium.cmp.m.u-tokyo.ac.jp