ストレスおよび炎症応答転写因子の相互作用による転写活性化／抑制決定メカニズム

• Project/Area Number: 15K08257
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 小林 枝里 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70634971)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: Nrf2 / 炎症 / マクロファージ / IL6 / IL1b / ChIP-seq / 転写抑制

Outline of Annual Research Achievements

Nrf2は活性酸素種などによって生じる酸化ストレスからの細胞保護に必須の転写因子である。Nrf２は炎症の抑制にも重要であることが知られていたが、そのメカニズムについては明らかでなかった。Nrf２は多くの抗酸化遺伝子の発現を活性化するため、これまではNrf２によって発現した抗酸化遺伝子群が間接的に炎症を抑制すると考えられてきた。これに対して申請者はマクロファージを用いたNrf２のクロマチン免疫沈降シークエンス解析（ChIP-seq）を行い、インターロイキン（IL）6、IL1b、IL1a遺伝子などの近傍にNrf２が結合することを見出した。これらの遺伝子の発現は、マクロファージに病原体の成分であるリポポリサッカロイドを投与すると転写レベルで急激に上昇する。しかし、Nrf２を遺伝的、薬剤的方法によって活性化すると、これらの遺伝子の発現上昇は強力に阻害された。Nrf２の既知の機能である活性酸素種の除去がこの炎症性サイトカイン遺伝子の転写抑制に必要かどうかを検討したところ、N-アセチルシステイン投与により活性酸素レベルを軽減させても炎症性サイトカイン遺伝子の発現に顕著な変化がみられなかったことから、Nrf２による炎症性サイトカイン遺伝子の転写抑制は活性酸素種の除去に依存しないことを見出した。これらの結果から、Nrf２は活性酸素種の除去とは独立に、炎症性サイトカイン遺伝子の転写制御を介して炎症を抑制することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin. (2017)
  • Author(s): Hidaka, T., Ogawa, E., Kobayashi, E.H., Suzuki, T., Funayama, R., Nagashima, T., Fujimura, T., Aiba, S., Nakayama, K., Okuyama, R., Yamamoto, M.
  • Journal Title: Nat. Immunol. Volume: 18 Issue: 1 Pages: 64-73
  • DOI: 10.1038/ni.3614
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. (2016)
  • Author(s): Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, Yamamoto M.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 7 Issue: 1 Pages: 11624-11624
  • DOI: 10.1038/ncomms11624
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor in murine epidermis, leading to Atopic dermatitis-like pathologies. (2016)
  • Author(s): Takanori Hidaka, Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, and Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: 仙台（仙台国際センター）
  • Year and Date: 2016-12-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 転写因子Nrf2による炎症性サイトカイン遺伝子の転写阻害. (2016)
  • Author(s): 小林枝里, 鈴木隆史, 舟山亮, 長嶋剛史, 中山啓子, 山本雅之.
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台（仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス）
  • Year and Date: 2016-09-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Air pollution induces Atopic dermatitis-like pathologies via Aryl hydrocarbon receptor. (2016)
  • Author(s): 日高高徳, 小林枝里, 鈴木隆史, 山本雅之.
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台（仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス）
  • Year and Date: 2016-09-25
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor of un-differentiated keratinocytes, leading to Atopic dermatitis-like pathologies. (2016)
  • Author(s): Takanori Hidaka, Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: 46th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research.
  • Place of Presentation: Munich, Germany
  • Year and Date: 2016-09-07
  • Int'l Joint Research