Analysis of the Growth Mechanism of BAP1-Mutated Cancer Focused on DNA Damage Repair Factors

• Project/Area Number: 15K08325
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Juntendo University (2017-2018); Aichi Cancer Center Research Institute (2015-2016)
• Principal Investigator: Murakami-Tonami Yuko 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70405174)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2015: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 合成致死 / 悪性中皮腫 / がん抑制遺伝子 / DNA修復 / DNA損傷修復 / 担がん / DNA複製

Outline of Final Research Achievements

The tumor suppressor gene BAP1 is known to be mutated in many cancers, including malignant mesothelioma. When the oncogenic gene is a tumor-suppressor gene, it is generally difficult to develop drugs that activate them. Therefore, we searched for a new molecular target for BAP1 mutation, one of the causative genes of malignant mesothelioma, by focusing on DNA damage response factor using synthetic lethal phenotype. As candidate genes, gene A encoding deubiquitination enzyme and gene B encoding kinase involved in DNA damage repair were obtained.
This suggests that these genes are likely to be novel molecular targets for BAP1-mutant cancers.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究成果から、BAP1変異がんをはじめとするがん抑制遺伝子変異が原因遺伝子となるがんにおいて、合成致死表現型を用いることで有力な新規分子標的が得られることが明らかとなった。また、BAP1と今回得られた候補遺伝子の関わりについてはこれまで報告がないため、BAP1とこれらの候補遺伝子が合成致死を示す分子機構を明らかとすることで、新たな制御機構を明らかにすることができると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] A Covalent Inhibitor for Glutathione S‐Transferase Pi (GSTP1‐1) in Human Cells (2019)
  • Author(s): Shishido Yuko、Tomoike Fumiaki、Kuwata Keiko、Fujikawa Haruka、Sekido Yoshitaka、Murakami‐Tonami Yuko、Kameda Tomoshi、Abe Naoko、Kimura Yasuaki、Shuto Satoshi、Abe Hiroshi
  • Journal Title: ChemBioChem Volume: 20 Issue: 7 Pages: 900-905
  • DOI: 10.1002/cbic.201800671
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Statin suppresses Hippo pathway-inactivated malignant mesothelioma cells and blocks the YAP/CD44 growth stimulatory axis (2017)
  • Author(s): Kosuke Tanaka, Hirotaka Osada, Yuko Murakami-Tonami, Yoshitsugu Horio, Toyoaki Hida, Yoshitaka Sekido
  • Journal Title: Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ Volume: 385 Pages: 215-224
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.10.020
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A covalent G-site inhibitor for glutathione S-transferase Pi (GSTP1-1) (2017)
  • Author(s): Yuko Shishido, Fumiaki Tomoike, Yasuaki Kimura, Keiko Kuwata, Takato Yano, Kenji Fukui, Haruka Fujikawa, Yoshitaka Sekido, Yuko Murakami-Tonami, Tomoshi Kameda, Satoshi Shuto, Hiroshi Abe
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 53 Issue: 81 Pages: 11138-11141
  • DOI: 10.1039/c7cc05829b
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SGO1 is involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. (2016)
  • Author(s): Murakami-Tonami Y, Ikeda H, Yamagishi R, Inayoshi M, Inagaki S, Kishida S, Komata Y, Jan Koster, Takeuchi I, Kondo Y, Maeda T, Sekido Y, Murakami H, Kadomatsu K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 31615-31615
  • DOI: 10.1038/srep31615
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Functional differences between wild-type and mutant-type BRCA1-associated protein 1 tumor suppressor against malignant mesothelioma cells. (2015)
  • Author(s): Hakiri S, Osada H, Ishiguro F, Murakami H, Murakami-Tonami Y, Sekido Y.
  • Journal Title: Cancer science Volume: 106 Issue: 8 Pages: 990-999
  • DOI: 10.1111/cas.12698
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The nucleolar protein PES1 is a marker of neuroblastoma outcome and is associated with neuroblastoma differentiation. (2015)
  • Author(s): Nakaguro M, Kiyonari S, Kishida S, Cao D, Murakami-Tonami Y, Ichikawa H, Takeuchi I, Nakamura S, Kadomatsu K
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 106 Issue: 3 Pages: 237-243
  • DOI: 10.1111/cas.12598
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 合成致死表現型を指標とした新規悪性中皮腫治療薬標的の探索 (2018)
  • Author(s): 村上（渡並）優子
  • Organizer: 先進ゲノム支援 拡大班会議
• [Presentation] 共有結合型GST阻害剤の開発 (2018)
  • Author(s): 藤川遥加, 宍戸裕子, 木村康明, 友池史明, 村上優子, 青木正博, 阿部洋
  • Organizer: 日本化学会 第98春季年会
• [Presentation] Identification of the genes which show synthetic lethal phenotype with BAP1 mutations in malignant mesothelioma cells (2018)
  • Author(s): Yuko Murakami-Tonami, Shinichi Kiyonari, Yoko Tabe, Kenji Kadomatsu, Takashi Miida, Yoshitaka Sekido
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • Author(s): 村上（渡並）優子、天野美希、小木曽杏奈、清成信一、紅朋浩、田部陽子、金田典雄、門松健治、三井田孝、村上浩士、関戸好孝
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 分裂酵母 DNA複製チェックポイントキナーゼ Cds1による転写 因子 Mei4のリン酸化を介した減数分裂相同組換えの制御機構 (2018)
  • Author(s): 小菅 清二、山田 貴富、饗場 浩文、村上 優子、村上 浩士
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 急性骨髄性白血病における酸化的リン酸化阻害の抗腫瘍効果 (2018)
  • Author(s): 齋藤 香里、梁 夏恩、村上(渡並) 優子、鈴木 浩也、三井田 孝、田部 陽子
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Upregulation of Bcl-2 confers resistance to FLT3 inhibition in FLT3-ITD AML with secondary acquired mutations. (2018)
  • Author(s): Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kaoru Mogushi, Masaki Hosoya, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
  • Organizer: 2018 ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Combined targeting of Bcl-2 and XPO1 overcomes acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD/TKD double mutant AML (2018)
  • Author(s): Yoko Tabe, Kotoko Yamatani, Haeun Yang, Kaori Saito, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Masaki Hosoya, Kaoru Mogushi, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
  • Organizer: 2018 ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • Author(s): 村上（渡並）優子
  • Organizer: 先進ゲノム支援 拡大班会議
• [Presentation] 悪性中皮腫におけるBAP1変異と合成致死表現型を示す遺伝子の機能解析 (2018)
  • Author(s): 天野美希、小木曽杏奈、池田遥奈、村上(渡並)優子、金田典雄、関戸好孝
  • Organizer: 第63回（平成29年）日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] 共有結合性GST阻害剤の開発 (2018)
  • Author(s): 藤川遥加、宍戸裕子、木村康明、友池史明、村上優子、青木正博、阿部洋
  • Organizer: 第63回（平成29年）日本薬学会東海支部総会・大会
• [Presentation] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の開発 (2018)
  • Author(s): 宍戸 裕子, 藤川 遥加, 木村 康明, 友池 史明, 桑田 啓子, 福井 健二, 村上 優子, 亀田 倫史, 周東 智, 阿部 洋
  • Organizer: 第11回バイオ関連化学シンポジウム（第32回生体機能関連化学シンポジウム、第20回バイオテクノロジー部会シンポジウム）
• [Presentation] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の創薬研究 (2018)
  • Author(s): 宍戸裕子, 関戸好孝，村上優子, 阿部洋
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • Author(s): 村上（渡並）優子、天野美希、小木曽杏奈、清成信一、紅朋浩、金田典雄、門松健治、村上浩士、関戸好孝
  • Organizer: ConBio 2017
• [Presentation] グルタチオン-S-トランスフェラーゼを標的とした共有結合性阻害剤の開発 (2018)
  • Author(s): 宍戸裕子、藤川遥加、友池史明、木村康明、桑田啓子、村上優子、青木正博、福井健二、関戸好孝、矢野貴人、阿部洋
  • Organizer: ConBio 2017
• [Presentation] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の開発 (2018)
  • Author(s): 宍戸裕子，藤川遥加，木村康明，友池史明，桑田啓子，矢野貴人，福井健二，関戸好孝，村上優子，亀田智史，周東智，阿部洋
  • Organizer: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] COVALENT INHIBITOR FOR GLUTATHIONE S-TRANSFERASE (2018)
  • Author(s): Fumiaki Tomoike, Yuko Shishido, Haruka Fujikawa, Yasuaki Kimura, Keiko Kuwata, Takato Yano, Kenji Fukui, Yoshitaka Sekido, Yuko Murakami-Tonami, Tomoshi Kameda, Satoshi Shuto, and Hiroshi Abe
  • Organizer: 第57回ペプチド討論会
• [Presentation] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の創薬研究 (2017)
  • Author(s): 宍戸裕子，藤川遥加，木村康明，友池史明，桑田啓子，矢野貴人，福井健二，関戸好孝，村上優子，周東智，阿部洋
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] The relationship between DNA damage response and MYCN amplification in neuroblastoma cells (2017)
  • Author(s): Yuko Murakami-Tonami
  • Organizer: NAGOYA グローバルリトリート
  • Place of Presentation: あいち健康プラザ（愛知県知多郡）
  • Year and Date: 2017-02-10
  • Invited
• [Presentation] SGO1 involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells (2017)
  • Author(s): Yuko Murakami-Tonami
  • Organizer: 先進ゲノム支援 国際シンポジウム「The Start of New Genomics」
  • Place of Presentation: 東京大学伊藤国際学術研究センター・伊藤謝恩ホール（東京都文京区）
  • Year and Date: 2017-01-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MYCN増幅型の神経芽腫細胞においてSGO1はDNA損傷応答に関わる (2016)
  • Author(s): 村上（渡並） 優子、池田 遥奈、山岸 良多、稲吉 真央、稲垣 志保、岸田 聡、小俣 洋介、Koster Jan、竹内 一郎、近藤 豊、前田 徹、関戸 好孝、村上 浩士、門松 健治
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 共有結合型グルタチオン S- 転移酵素阻害剤の創薬研究 (2016)
  • Author(s): 宍戸裕子,藤川遥加,木村康明,友池史明,桑田啓子,矢野貴人,福井健二, 関戸好孝,村上優子,周東智,阿部洋
  • Organizer: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] The Hippo coactivator YAP mediates CD44 up-regulation; statin blocks YAP/CD44 axis in malignant mesothelioma (2016)
  • Author(s): 田中 広祐、長田 啓隆、村上（渡並）優子、堀尾 芳嗣、樋田 豊明、関戸 好孝
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] The STAR protein QKI-7 recruits PAPD4 to regulate polyadenylation of its target mRNA (2016)
  • Author(s): 山岸 良多、村上（渡並）優子、関戸 好孝、星野 真一
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] SGO1 is involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells (2016)
  • Author(s): Murakami-Tonami Y*, Ikeda H, Yamagishi R, Inayoshi M, Inagaki S, Kishida S, Komata Y, Koster J, Takeuchi I, Kondo Y, Maeda T, Sekido Y, Murakami H, Kadomatsu K*. (* corresponding authors)
  • Organizer: Gordon Research Conference, Genomic Instability
  • Place of Presentation: The Hong Kong University of Science and Technology (Hong Kong, China)
  • Year and Date: 2016-07-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MYCN増幅型神経芽腫細胞においてSGO1はDNA損傷応答に関与する (2016)
  • Author(s): 村上優子、関戸好孝、門松健治
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-05-30
• [Presentation] SGO1はMYCN がん遺伝子増幅細胞においてDNA損傷応答を制御する (2015)
  • Author(s): 村上（渡並）優子
  • Organizer: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] SGO1 regulates DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells (2015)
  • Author(s): 村上（渡並）優子
  • Organizer: 第74日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08