CRELD1欠失変異による上顎洞癌自然発症モデルマウスの確立

• Project/Area Number: 15K08422
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 西宗 敦史 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (40311310)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2015: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: がん / 疾患モデル動物 / 上顎癌

Outline of Annual Research Achievements

上顎癌は耳鼻科領域の悪性腫瘍で副鼻腔に発生する癌としては、最も高頻度となっており、症例が比較的少ないこと、適切な動物モデルの存在しないことなどから、他の悪性腫瘍に比べて研究が遅れている。本研究課題では、Creld1という遺伝子の異常で、マウスが本疾患に類似した病態を引き起こすという観察から、肝細胞癌など患者数の多い臨床的に重要性も大きいと考えられる多様な悪性腫瘍の発生を確認したことから、Creld1遺伝子(変異)の発癌への影響は当初予測していたものよりも大きいということが明らかとなった。
また、死亡個体の剖検例に新たに肝臓に原発性と思われる悪性腫瘍が発生した個体を見出し、マクロスコピックにヒトの臨床的な肝細胞癌に類似した症例（Eggelの肉眼分類　結節型、塊状型、瀰漫型）を発見できたことは特筆すべき点である。ヒトの肝癌ではHBV,HCVの感染及びアルコール摂取の影響が疫学的な因子として臨床的に非常に大きな重要性を持っているが、Creld1KOマウスモデルはその影響下にはないので、疾患モデルとして意義のあるものであると考えられた。
皮下に発症した線維肉腫については、独立に複数の発生が確認でき、予備的に野生型コンジェニック個体皮下への移植実験を行ったところ、原発腫瘍細胞が生着し、腫瘍塊を形成すること、個体は移植後約100日の経過で死亡すること、及び移植による継代が可能であることが明らかとなった。
原発腫瘍と同様に移植継代腫瘍においてもヘテロ接合性の消失及び、近傍の遺伝子の正常構造を確認しており、少なくともマウスにおいてはCreld1遺伝子は新規腫瘍抑制遺伝子として機能していることが強く示唆された。
引き続き、自然発症例について、剖検だけでなく移植も並行して行い、Creld1KOの腫瘍モデル系として確立していく予定であったが、研究代表者が平成３０年１１月１５日付で退職となり、研究を中断することになった。