Targeting macrophage pinocytosis in atherosclerosis
| Project/Area Number |
15K09418
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Metabolomics
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
宮崎 拓郎 昭和大学, 医学部, 講師 (80398693)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | カルパイン / 動脈硬化 / mRNAスプライシング / 動脈硬化症 / エキソン接合部複合体 / 飲作用 / CWC22 / エクソンジャンクション複合体 / pre-mRNAスプライシング / カルパイン－６ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までにカルパインファミリーの非プロテアーゼ型アイソフォームであるカルパイン-6がエクソン接合部複合体構成分子CWC22と分子間相互作用し、結果としてマクロファージ飲作用を介したnative LDL取込みを促進し、動脈硬化症を増悪化させることを明らかとした。 また、関連疾患として食餌誘発性の肥満症の解析を行い、カルパイン-6の欠損にともない体重の減少と、脂肪間質マクロファージにおいてカルパイン-6に依存したいくつかの興味深いmRNAスプライシングを検出した。
本年度はCWC22欠損マウス（ヘテロ欠損型）とLDLR欠損マウスを交配して得られた２重欠損マウスとLDLR欠損マウスに高脂肪食を負荷し、大動脈における動脈硬化病変を解析した。Oil-red-O染色により動脈硬化病変のサイズを検討したところ、CWC22の欠損にともない動脈硬化病変の促進が認められた。カルパイン-6はCWC22の活性を阻害し、カルパイン-6欠損は動脈硬化症を改善することから、上記CWC22欠損マウス（２重欠損マウス）の表現型は妥当であると考えられる。一方、血漿中の脂質異常症ならびに炎症マーカーの発現に影響は認められなかった。CWC22のがヘテロ欠損型であるために表現型が弱い可能性が示唆される。ホモ型CWC22欠損マウスは胎生致死であることから、現在はコンディショナルなCWC22欠損マウス(CWC22 floxマウス)を作製中であり、LysM-creマウス等と交配することで実験に供する予定である。
また、関連疾患としてCWC22ヘテロ欠損マウスで食餌誘発性の肥満症を惹起したところ、CWC22のヘテロ欠損で体重の増加が認められた。これもカルパイン-6とは逆の表現型で、動脈硬化同様妥当であると評価された。
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Report
(4 results)
Research Products
(48 results)
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[Journal Article] The impact of stromal Hic-5 on the tumorigenesis of colorectal cancer through lysyl oxidase induction and stromal remodeling2018
Author(s)
Omoto T, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Orimo A, Ohnishi K, Yoshihara K, Miyauchi A, Li S, Gao L, Umemoto T, Tanaka J, Nakahara K, Takeya M, Ishida F, Kudo SE, Haraguchi S, Miyazaki T, Miyazaki A.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 37
Pages: 1205-1219
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Disturbance of pre-mRNA splicing by calpain-6 aggravates pinocytotic cholesterol deposition in macrophages.2016
Author(s)
Miyazaki T, Tonami K, Hata S, Aiuchi T, Ohnishi K, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Takeya M, Itabe H, Sorimachi H, Kurihara H, Miyazaki A
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Journal Title
J. Clin. Invest.
Volume: 126
Pages: 3417-32
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Calpastatin Counteracts Pathological Angiogenesis by Inhibiting Suppressor of Cytokine Signaling 3 Degradation in Vascular Endothelial Cells2015
Author(s)
Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 116
Pages: 1170-1181
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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