進行性悪性骨軟部腫瘍に対する治療標的としての新規microRNAの同定

• Project/Area Number: 15K10456
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 西本 和正 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40286513)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森岡 秀夫 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (10230096) ; 堀内 圭輔 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (30327564)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 悪性骨軟部腫瘍 / microRNA / HDAC阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

進行性の悪性骨軟部腫瘍の多くは、現行の薬物治療に抵抗性であり、予後は極めて不良である。がん細胞におけるmicroRNA(miRNA)の異常発現は、がんの発生・進展に深く関わっているとされ、今後悪性骨軟部腫瘍に対しても、新たな治療標的になる可能性がある。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬は、今後新たな抗がん剤として注目されているが、HDAC阻害剤がmicroRNAの発現を投与後急速に変化させていることが報告されている。このことは、HDAC阻害剤の抗腫瘍効果に関して、miRNAが重要な役割を担っている可能性があると考えられ、HDAC阻害剤により誘導あるいは抑制されるmiRNAが候補miRNAになり得る。
我々は、HDAC阻害薬であるentinostat (MS-275)が、骨肉腫細胞株のアポトーシスを誘導し、抗腫瘍効果をもつことを確認した。MTTアッセイを用いてMS-275感受性株と非感受性株を選別し、MS-275投与後に感受性株のみにおいて変化するmiRNAをmiRNAマイクロアレイを用いて現在解析中である。今後治療標的になりえる候補miRNAを抽出し、実際にin vitroにおいてmiRNAを細胞内に導入、あるいはアンチセンスを導入することによって抗腫瘍効果の確認が必要である。
またHDAC阻害剤によるmiRNA制御機構に関して検討を加えることで、幅広く治療標的分子をとらえられる可能性がある。ある骨肉腫細胞株において高発現しているmir-17-92を用いて検討したところ、MS-275は、E2F1を介する経路を介して、mir-17-92を抑制している可能性を見出した。今後もHDAC阻害剤により誘導、抑制される分子として、miRNAを標的として研究を進めていく必要がある。