Multiple regulation of skeletal formation

• Project/Area Number: 15K11027
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Morphological basic dentistry
• Research Institution: Tsurumi University
• Principal Investigator: Nakashima Kazuhisa 鶴見大学, 歯学部, 講師 (90252692)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 二藤 彰 鶴見大学, 歯学部, 教授 (00240747) ; 出野 尚 鶴見大学, 歯学部, 助教 (40435699)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2015: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 転写因子 / 骨形成

Outline of Final Research Achievements

1)Annexin A5 (Anxa5) plays a critical role in the regulation of bone ridge outgrowth at enthesis. The sizes of bone ridges at the entheses of the long bones were increased in Anxa5 null mice. 8 weeks after hindlimb unloading, Anxa5 null mice showed a decrease in bone overgrowth to similar extents to wild-type mice, suggesting that Anxa5 regulates biological responses to mechanical forces. 2) Osterix (Osx) is a transcription factor that is necessary for osteoblast differentiation. Sirt7 null mice developed osteopenia characterized by decreased bone formation. Interaction of SIRT7 with OSX thorough C-terminal region results in activation of OSX activity. 3) Adenovirus-mediated gene transduction to osteoclast precursors inhibited osteoclast formation in vitro. Adenoviruses without a protein coding cDNA did not affect osteoclast formation, suggesting that modification protein production in osteoclast precursors has a negative impact on osteoclast formation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

脊椎動物の骨形成過程には内軟骨性骨形成と内膜性骨形成の２つの異なる過程がある。両過程において骨芽細胞が骨基質の産生と石灰化と骨基質を溶解する破骨細胞の分化を制御する。骨芽細胞と破骨細胞の機能的平衡状態が破綻すると、骨粗鬆症、骨硬化症あるいは癌細胞の骨転移などの骨格病変を引き起こす。加えて、骨組織は靭帯と腱組織により筋肉組織と結合することにより機能的な動きを獲得して生理的な役割を果たす。本研究では骨芽細胞分化とenthesisの発達、並びに破骨細胞分化の制御機構に焦点を当てており、新たな知見を得た。この応用を目指すことによって、骨格と筋組織の調和のとれた成長とその障害が解明されると期待できる。

Research Products

• [Journal Article] SIRT7 has a critical role in bone formation by regulating lysine acylation of SP7/Osterix (2018)
  • Author(s): Fukuda Masatoshi、Yoshizawa Tatsuya et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 2833-2833
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05187-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Annexin A5 involvement in bone overgrowth at the enthesis (2018)
  • Author(s): Shimada Akemi, Ideno Hisashi, Arai Yoshinori, Komatsu Koichiro, Wada Satoshi, Yamashita Teruhito, Amizuka Norio, Poschl Ernst, Brachvogel Bent, Nakamura Yoshiki, Nakashima Kazuhisa, Mizukami Hiroaki, Ezura Yoichi, Nifuji Akira
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Research Volume: 印刷中 Issue: 8 Pages: 1532-1543
  • DOI: 10.1002/jbmr.3453
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Essential roles of G9a in cell proliferation and differentiation during tooth development. (2017)
  • Author(s): Kamiunten T, Ideno H, Shimada A, Arai Y, Terashima T, Tomooka Y, Nakamura Y, Nakashima K, Kimura H, Shinkai Y, Tachibana M, Nifuji A
  • Journal Title: Experimental Cell Research. Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 170-180
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.05.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cationized gelatin hydrogels mixed with plasmid DNA induce stronger and more sustained gene expression than atelocollagen at calvarial bone defects in vivo. (2016)
  • Author(s): Komatsu K, Shibata T, Shimada A, Ideno H, Nakashima K, Tabata Y, Nifuji A.
  • Journal Title: J Biomater Sci Polym Ed. Volume: 27 Issue: 5 Pages: 419-430
  • DOI: 10.1080/09205063.2016.1139486
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] H3K9MTase G9a is essential for the differentiation and growth of tenocytes in vitro (2015)
  • Author(s): Wada S, Ideno H, Shimada A, Kamiunten T, Nakamura Y, Nakashima K, Kimura H, Shinkai Y, Tachibana M, Nifuji A.
  • Journal Title: Histochem Cell Biol. Volume: in press Issue: 1 Pages: 13-20
  • DOI: 10.1007/s00418-015-1318-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles of the histone methyltransferase G9a in the development and differentiation of mesenchymal tissues (2015)
  • Author(s): Ideno I, Nakashima K, Nifuji A
  • Journal Title: J Phys Fitness Sports Med Volume: 4 Pages: 357-362
  • NAID: 130005113195
• [Presentation] タンパク質の過剰発現は破骨細胞前駆細胞の融合を抑制する (2018)
  • Author(s): 中島和久、小松浩一郎、出野 尚、山下照仁、宇田川信之、二藤 彰
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9aによる骨芽細胞分化におけるRunx2の転写活性化能の制御 (2018)
  • Author(s): 出野 尚、小松浩一郎、中島和久、新井嘉則、立花 誠、木村 宏、二藤 彰
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素 G9a の破骨細胞分化制御への関与 (2018)
  • Author(s): 小松浩一郎，出野 尚，中島和久，山下照仁，宇田川信之，二藤 彰
  • Organizer: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] H3K9MTase G9a regulates tooth development in mice (2017)
  • Author(s): Ideno Hisashi, Kamiunten Taichi, Shimada Akemi, Terashima Tatsuo, Nakashima Kazuhisa, Tomooka Yasuhiro, Nakamura Yoshiki, Kimura Hiroshi, Tachibana Makoto, Nifuji Akira
  • Organizer: The American Society for Bone and Mineral Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Histone methyltransferase G9a is essential for osteoblastic differentiation and skull bone formation during development (2017)
  • Author(s): Hisashi Ideno, Koichiro Komatsu, Akemi Shimada, Yoshinori Arai, Kazuhisa Nakashima, Makoto Tachibana, Hiroshi Kimura, Akira Nifuji
  • Organizer: The American Society for Cell Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9aはマウス歯胚の増殖と分化を制御する (2017)
  • Author(s): 出野尚、上運天太一、島田明美、寺島達夫、中島和久、友岡康弘、中村芳樹、木村宏、立花誠、二藤彰
  • Organizer: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] 腱・靭帯付着部（enthesis）においてAnnexin A5は線維軟骨の分化を負に制御する (2017)
  • Author(s): 島田明美、新井嘉則、小松浩一郎、和田悟史、出野尚、中島和久、山下照仁、江面陽一、網塚憲生、中村芳樹、二藤彰
  • Organizer: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9aによる破骨細胞分化制御への関与 (2017)
  • Author(s): 小松浩一郎、出野尚、島田明美、中島和久、山下照仁、宇田川信之、二藤彰
  • Organizer: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [Presentation] 腱組織形成におけるヒストンメチル化酵素G9aの機能 (2016)
  • Author(s): 和田悟史、出野尚、島田明美、上運天 太一、中村芳樹、中島和久、木村宏、眞貝洋一、立花誠、二藤彰
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素 G9aのマウス歯牙発生における機能 (2016)
  • Author(s): 上運天太一、出野尚、島田明美、中村芳樹、木村宏、新井嘉則、立花誠、中島和久、二藤彰
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素 G9aの骨芽細胞分化における機能 (2016)
  • Author(s): 出野尚、小松浩一郎、島田明美、新井嘉則、中島和久、荒木良子、安倍真澄、立花誠、木村宏、二藤彰
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Annexin a5による腱・靭帯付着部（enthesis）における骨の増大 (2016)
  • Author(s): 島田明美、新井嘉則、和田悟史、出野尚、中島和久、小松浩一郎、山下照仁、江面陽一、中村芳樹、二藤彰
  • Organizer: 第2回アネキシン研究会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-11-05
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9aは腱組織の正常な発生に必要である (2016)
  • Author(s): 和田悟史、出野尚、島田明美、上運天太一、中村芳樹、中島和久、木村宏、眞貝洋一、立花誠、二藤彰
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-08-25
• [Presentation] マウス歯牙形成過程におけるヒストンメチル化酵素 G9a の機能 (2016)
  • Author(s): 上運天太一、出野尚、島田明美、中村芳樹、木村宏、立花 誠、中島和久、二藤彰
  • Organizer: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2016-08-24
• [Presentation] Essential roles of H3K9MTase G9a during tooth development (2016)
  • Author(s): 出野尚、上運天太一、島田明美、中村芳樹、中島和久、木村宏、立花誠、二藤彰
  • Organizer: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-07-21
• [Presentation] Annexin a5による腱・靭帯付着部（enthesis）における線維軟骨層の石灰化の制御 (2016)
  • Author(s): 島田明美、新井嘉則、和田悟史、出野尚、中島和久、小松浩一郎、山下照仁、江面陽一、網塚憲生、中村芳樹、二藤彰
  • Organizer: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-07-20
• [Presentation] Histone methyltransferase G9a is essential for osteoblastic differentiation and proliferation in vitro, and skull bone formation in vivo (2015)
  • Author(s): H. Ideno, K. Komatsu, A. Shimada, T. Kamiunten, Y. Arai, K. Nakashima, R. Araki, Y. Nakamura, M. Abe, M. Tachibana, H. Kimura, A. Nifuji
  • Organizer: American Society of Cell Biology annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • Year and Date: 2015-12-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Essential roles of H3K9MTase G9a during tooth development (2015)
  • Author(s): T. Kamiunten, H. Ideno, A. Shimada, Y. Nakamura, H. Kimura, M. Tachibana, K. Nakashima, A. Nifuji
  • Organizer: American Society of Cell Biology annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
  • Year and Date: 2015-12-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9a遺伝子欠損による腱の形成阻害 (2015)
  • Author(s): 和田悟史、出野尚、島田明美、上運天太一、中村芳樹、中島和久、木村宏、眞貝洋一、立花誠、二藤彰
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場 (兵庫県 神戸市)
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] Deletion of G9a, histone methyltransferase, causes impaired bone formation. (2015)
  • Author(s): Ideno H, Komatsu K, Shimada A, Kamiunten T, Arai Y, Nakashima K, Araki R, Nakamura Y, Abe M, Tachibana M, Kimura H, Nifuji A
  • Organizer: Joint ANZBMS, MEPSA and MBSANZ Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Hotel Grand Chancellor (Hobart,Tasmania)
  • Year and Date: 2015-11-01
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Histone 3 lysine 9 methyltransferase G9a is essential for the growth and differentiation of tenocytes. (2015)
  • Author(s): Wada S, Ideno H, Shimada H, Kamiunten T, Nakamura Y, Nakashima K, Kimura H, Tachibana M, Nifuji A.
  • Organizer: ASBMR 2015 annual meeting
  • Place of Presentation: Washington State Convention Center (Seattle, USA)
  • Year and Date: 2015-10-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Annexin A5 inhibits bony outgrowth at tendon/ligament insertion sites. (2015)
  • Author(s): Shimada A, Arai Y, Wada S, Ideno H, Kamiunten T, Nakashima K, Komatsu K, Yamashita T, Ezura Y, Amizuka N, Pöschl E, Brachvogel B, Nakamura Y, Nifuji A
  • Organizer: ASBMR 2015 annual meeting
  • Place of Presentation: Washington State Convention Center (Seattle, USA)
  • Year and Date: 2015-10-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ネキシンA5欠損マウスは歯の咬耗と腱付着部における顎骨の肥大を呈する (2015)
  • Author(s): 島田明美, 小松浩一郎, 新井嘉則, 大貫芳樹, 中島和久, 山下照仁, 奥村敏, 二藤彰
  • Organizer: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ (新潟県 新潟市)
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] ヒストン3リジン9メチル化酵素G9aは正常な歯牙発生に必要である (2015)
  • Author(s): 上運天太一, 出野尚, 中村芳樹, 中島和久, 島田明美, 二藤彰
  • Organizer: 第57回歯科基礎医学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ (新潟県 新潟市)
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] Annexin a5による腱・靭帯付着部（enthesis）における骨形成の調節 (2015)
  • Author(s): 島田明美、新井嘉則、和田悟史、出野尚、上運天太一、中島和久、小松浩一郎、山下照仁、江面陽一、網塚憲生、中村芳樹、二藤彰
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル (東京都 新宿区)
  • Year and Date: 2015-07-23
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9aは腱細胞の増殖および分化に必須である (2015)
  • Author(s): 和田悟史、出野 尚、島田明美、上運天太一、中村芳樹、中島和久、木村宏、立花誠、二藤 彰
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル (東京都 新宿区)
  • Year and Date: 2015-07-23
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9a欠損マウスは骨形成阻害を示す (2015)
  • Author(s): 出野 尚, 小松浩一郎, 島田明美, 上運天太一、新井嘉則、中島和久、荒木良子, 中村芳樹, 安倍真澄、立花 誠、木村 宏、二藤 彰
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル (東京都 新宿区)
  • Year and Date: 2015-07-23
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素G9a遺伝子の歯胚間葉における欠損は歯の成長阻害を生ずる (2015)
  • Author(s): 上運天太一、出野尚、島田明美、中島和久、中村芳樹、木村宏、立花誠、二藤彰
  • Organizer: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル (東京都 新宿区)
  • Year and Date: 2015-07-23