Critical mechanisms for the determination of hepatocytic and bile ductular differentiation

• Project/Area Number: 15K15107
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: Nishikawa Yuji 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90208166)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大塩 貴子 旭川医科大学, 医学部, 助教 (80723238) ; 藤井 清永 旭川医科大学, 医学部, 助教 (10278327) ; 山本 雅大 旭川医科大学, 医学部, 講師 (30431399)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2016: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2015: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 肝細胞 / 胆管上皮細胞 / 分化転換 / HNF-4α / 転写因子 / 転写調節

Outline of Final Research Achievements

Transdifferentiation of hepatocytes into bile duct cells is associated with the switching of the expression of P1-dependent isoforms to P2-dependent isoforms of HNF-4α. Although the P1 promoter has been suggested to be regulated by COUP-TF and CTIP, the expression of these transcription factors was increased only slightly and at a later time point of transdifferentiation and theirby their expression was not likely to be the mechanism of the switching of the promoter usage. Our experiments using a Notch inhibitor (DAPT) and a transposon-mediated introduction of a Notch intracellular domain suggested that the Notch signaling was involved in the activation of the P2 promoter as well as hepatocytic transdifferentiation.

Research Products

• [Journal Article] Role of the BrafV637E mutation in hepatocarcinogenesis induced by treatment with diethylnitrosamine in neonatal B6C3F1 mice. (2017)
  • Author(s): Yamamoto M, Tanaka H, Xin B, Nishikawa Y, Yamazaki K, Shimizu K, Ogawa K.
  • Journal Title: Molecular Carcinogenesis Volume: 56(2) Issue: 2 Pages: 478-488
  • DOI: 10.1002/mc.22510
  • NAID: 120006346198
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Progressive induction of liver progenitor cells in chronically injured liver. (2017)
  • Author(s): Tanimizu N, Ichinohe N, Yamamoto M, Akiyama H, Nishikawa Y, Mitaka T.
  • Journal Title: Scientific Reports, Volume: Jan 4; 7 Issue: 1 Pages: 39990-39990
  • DOI: 10.1038/srep39990
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biliary epithelial injury-induced regenerative response by IL-33 promotes cholangiocarcinogenesis from peribiliary glands. (2017)
  • Author(s): Nakagawa H, Suzuki N, Hirata Y, Hikiba Y, Hayakawa Y, Kinoshita H, Ihara S, Uchino K, Nishikawa Y, Ijichi H, Otsuka M, Arita J, Sakamoto Y, Hasegawa K, Kokudo N, Tateishi K, Koike K.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 114(19) Issue: 19
  • DOI: 10.1073/pnas.1619416114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Critical role of Myc activation in mouse hepatocarcinogenesis induced by the activation of AKT and RAS pathways. (2017)
  • Author(s): Xin B, Yamamoto M, Fujii K, Ooshio T, Chen X, Okada Y, Watanabe K, Miyokawa N, Furukawa H, Nishikawa Y.
  • Journal Title: Oncogene advance online publication Volume: 印刷中 Issue: 36 Pages: 5087-5097
  • DOI: 10.1038/onc.2017.114
  • NAID: 120006473650
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting and treatment of tumor hypoxia by newly designed prodrug possessing high permeability in solid tumors. (2016)
  • Author(s): Ikeda Y, Hisano H, Nishikawa Y, Nagasaki Y.
  • Journal Title: Mol. Pharmaceutics Volume: 13(7) Issue: 7 Pages: 2283-2289
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] １．Subnormothermic Machine Perfusion Preservation With Rewarming for Donation After Cardiac Death Liver Grafts in Pigs (2016)
  • Author(s): Furukori M, Matsuno N, Meng LT, Shonaka T, Nishikawa Y, Imai K, Obara H, Furukawa H
  • Journal Title: Transplant Proc. Volume: 48 Issue: 4 Pages: 1239-1243
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2015.12.076
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Applicability of Combined Use of Extracorporeal Support and Temperature-Controlled Machine Perfusion Preservation for Liver Procurement of Donors After Cardiac Death in Pigs (2016)
  • Author(s): Hagiwara M, Matsuno N, Meng LT, Furukori M, Watanabe K, Shonaka T, Imai K, Obara H, Nishikawa Y, Furukawa H
  • Journal Title: Transplant Proc. Volume: 48 Issue: 4 Pages: 1234-1238
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2015.12.087
  • NAID: 120006471087
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential reactivation of fetal/neonatal genes in mouse liver tumors induced in cirrhotic and non-cirrhotic conditions. (2015)
  • Author(s): Chen X, Yamamoto M, Fujii K, Nagahama Y, Ooshio T, Xin B, Okada Y, Furukawa H, Nishikawa Y.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 106 Issue: 8 Pages: 972-981
  • DOI: 10.1111/cas.12700
  • NAID: 120005677807
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Dysregulated YAP1/TAZ and TGF signaling mediate hepatocarcinogenesis in Mob1a/1b-deficient mice (2015)
  • Author(s): Nishio, M., Sugimachi, K., Goto, H., Wang, J., Morikawa, T., Miyachi, Y., Takano, Y., Hikasa, H., Itoh, T., Suzuki, S.O., Kurihara, H., Aishima, S., Leask, A., Sasaki, T., Nakano, T., Nishina, H., Nishikawa, Y., Sekido, Y., Nakao, K., Shin-ya, K., Mimori, K. and Suzuki, A.
  • Journal Title: PNAS Volume: 113 Issue: 1 Pages: 71-80
  • DOI: 10.1073/pnas.1517188113
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 肝細胞の細胆管化生と肝内胆管系のリモデリング (2015)
  • Author(s): 西川祐司，永濱康晴
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 70 Pages: 405-416
• [Presentation] 肝細胞MKK7によるplasminogen活性化因子の発現制御：急性肝障害における病態生理学的意義 (2016)
  • Author(s): 大塩貴子、山本雅大、藤井清永、陳錫、辛氷、渡邉賢二、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 肝細胞におけるストレスキナーゼMKK7の役割：初代培養肝細胞を用いた検討 (2016)
  • Author(s): 大塩貴子、山本雅大、藤井清永、陳錫、辛氷、渡邉賢二、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第23回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 大阪大学中之島センター
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] マウス肝腫瘍表現型決定におけるYap、Notch、MycおよびPI3 kinase経路の相互作用の検討 (2016)
  • Author(s): 山本雅大、辛氷、渡邉賢二、大塩貴子、藤井清永、陳錫、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第23回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 大阪大学中之島センター
  • Year and Date: 2016-07-07
• [Presentation] 癌遺伝子活性化による肝細胞性腫瘍の表現型決定：マウス肝腫瘍モデルからの考察 (2016)
  • Author(s): 西川祐司，山本雅大，辛氷，陳錫，藤井清永，大塩貴子，渡邊賢二，岡田陽子
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-05-12
  • Invited
• [Presentation] マウス肝腫瘍におけるPI3 kinase経路、Hippo-Yap経路、c-Mycの相互作用:肝腫瘍表現型に対する影響 (2016)
  • Author(s): 山本雅大，辛氷，陳錫，藤井清永，大塩貴子，岡田陽子，西川祐司
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 肝腫瘍形成および脂質代謝におけるc-Mycの影響 (2016)
  • Author(s): 辛氷，山本雅大，陳錫，藤井清永，大塩貴子，渡邊賢二，岡田陽子，西川祐司
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] マウス肝腫瘍における胎児・新生児期遺伝子の活性化：癌遺伝子の相互作用による発現調節 (2016)
  • Author(s): 辛氷，山本雅大，陳錫，藤井清永，大塩貴子，渡邊賢二，岡田陽子，西川祐司
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] c-Mycによる代謝リプログラミングの検討：癌遺伝子誘発マウス肝腫瘍のプロテオーム解析 (2016)
  • Author(s): 渡邊賢二，陳錫，山本雅大，辛氷，藤井清永，大塩貴子，岡田陽子，西川祐司
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 肝細胞の増殖および三次元形態形成におけるストレスキナーゼMKK7の役割 (2016)
  • Author(s): 藤井清永，辛氷，山本雅大，大塩貴子，渡邊賢二，岡田陽子，西川祐司
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-05-12
• [Presentation] 肝細胞の分化転換と脱分化：慢性肝傷害と肝腫瘍における役割 (2016)
  • Author(s): 西川祐司
  • Organizer: 第105回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2016-05-12
  • Invited
• [Presentation] マウス肝発癌におけるc-Mycの意義 (2016)
  • Author(s): 辛氷、山本雅大、陳錫、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第24回プロメテウスの会（日本肝臓医生物学研究会）
  • Place of Presentation: 三浦市民ホール
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 傷害肝および肝腫瘍における肝細胞の分化転換と脱分化 (2016)
  • Author(s): 西川祐司，山本雅大，辛氷，陳錫，永濵，藤井清永，大塩貴子，渡邊賢二，岡田陽子
  • Organizer: 平成27年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ 動物モデル研究の新たな可能性―がん研究を超えて―
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル
  • Year and Date: 2016-02-03
  • Invited
• [Presentation] マウス肝腫瘍における癌遺伝子活性化と胎児・新生児期遺伝子の発現：エピジェネティック調節に関する検討 (2016)
  • Author(s): 渡邉賢二、陳錫、山本雅大、辛氷、藤井清永、大塩貴子、後藤正憲、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第96回北海道医学大会 病理分科会（第49回北海道病理談話会）
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館「フラテ」
• [Presentation] 肝細胞特異的MKK7ノックアウトによるplasminogen activator抑制：急性肝障害後の修復遅延との関連性 (2016)
  • Author(s): 大塩貴子、山本雅大、藤井清永、陳錫、辛氷、渡邉賢二、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第96回北海道医学大会 病理分科会（第49回北海道病理談話会）
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館「フラテ」
• [Presentation] 肝上皮系細胞の分化転換：慢性肝傷害と肝腫瘍における病態生理学的意義 (2015)
  • Author(s): 西川祐司
  • Organizer: 第5回北海道探索病理学研究シンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-10-24
  • Invited
• [Presentation] マウス肝腫瘍細胞の増殖性および思慕う蓄積：c-Myc過剰発現の影響 (2015)
  • Author(s): 辛氷、山本雅大、陳錫、藤井清永、大塩貴子、渡邉賢二、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第48回北海道病理談話会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] マウス肝腫瘍モデルにおける癌遺伝子とOncofetalgene発現の関連 (2015)
  • Author(s): 渡邉賢二、陳錫、山本雅大、辛氷、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第48回北海道病理談話会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] ストレスキナーゼMKK7の肝組織リモデリングへの関与 (2015)
  • Author(s): 大塩貴子、山本雅大、藤井清永、陳錫、辛氷、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第48回北海道病理談話会
  • Place of Presentation: 札幌医科大学
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] c-Myc とHippo-Yap 経路の肝癌形質決定における作用 (2015)
  • Author(s): 山本雅大、辛氷、陳錫、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] マウス肝腫瘍での胎児期・新生児期遺伝子の再活性化における癌遺伝子の役割 (2015)
  • Author(s): 陳錫、渡邉賢二、山本雅大、辛氷、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] c-Myc 過剰発現のマウス肝発癌および腫瘍細胞の脂質代謝に対する影響 (2015)
  • Author(s): 辛氷、山本雅大、陳錫、藤井清永、大塩貴子、渡邉賢二、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] マウス肝腫瘍における代謝状態の変化：肝硬変および非肝硬変モデルのプロテオーム解析 (2015)
  • Author(s): 藤井清永、三上紗弥香、陳錫、山本雅大、辛氷、大塩貴子、岡田陽子、碓井史彦、西川祐司
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] がん抑制遺伝子Mob1a/1b の機能解析 (2015)
  • Author(s): 西尾美希、西川祐司、杉町圭史、三森功士、新家一男、鈴木聡
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] マウス肝腫瘍における代謝状態変化のプロテオーム解析 (2015)
  • Author(s): 藤井清永、陳錫、辛氷、大塩貴子、山本雅大、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第23回プロメテウスの会（日本肝臓医生物学研究会）
  • Place of Presentation: 支笏湖畔 丸駒温泉
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] マウス肝発癌モデルにおける腫瘍の形質に対するPI3 kinase経路、Hippo-Yap経路とc-Mycの相互作用の検討 (2015)
  • Author(s): 山本雅大、辛氷、陳錫、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第112回北海道癌談話会例会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館「フテラ」
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] マウス肝腫瘍における代謝状態の変化：肝硬変、非肝硬変モデルの比較プロテオミクス解析 (2015)
  • Author(s): 藤井清永、陳錫、大塩貴子、辛氷、岡田陽子、山本雅大、西川祐司
  • Organizer: 第112回北海道癌談話会例会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館「フテラ」
  • Year and Date: 2015-09-12
• [Presentation] マウス肝腫瘍における胎児・新生児期遺伝子の再活性化：肝硬変・非肝硬変モデルの比較検討 (2015)
  • Author(s): 西川祐司、陳錫、山本雅大、藤井清永、永濵康晴、大塩貴子、辛氷、岡田陽子
  • Organizer: 第22回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 米子コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-06-04
• [Presentation] 肝発癌においてc-MycはHippo-Yap経路による肝細胞-胆管細胞分化に対して拮抗する役割をもつ (2015)
  • Author(s): 山本雅大、辛氷、陳錫、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第22回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 米子コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-06-04
• [Presentation] 肝上皮細胞が示す分化可塑性の制御機構の解明 (2015)
  • Author(s): 谷永直樹、西川祐司、三高俊広
  • Organizer: 第22回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 米子コンベンションセンター
  • Year and Date: 2015-06-04
• [Presentation] マウス肝腫瘍の進展および脂質代謝に対するc-Myc過剰発現の影響 (2015)
  • Author(s): 辛氷、山本雅大、陳錫、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] マウス肝細胞におけるHNF-4α遺伝子プロモーター切替え機構の検討：COUP-TFs の関与について (2015)
  • Author(s): 田口佳光、陳錫、藤井清永、山本雅大、永濵康晴、辛氷、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] Hippo-Yap経路とc-Mycの活性化がマウス肝細胞性腫瘍の表現型に与える影響 (2015)
  • Author(s): 山本雅大、辛氷、陳錫、藤井清永、大塩貴子、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] 移植片対宿主病(GVHD)様症候群を伴った浸潤性胸腺腫の剖検例 (2015)
  • Author(s): 西川祐司、山本雅大、陳錫、辛氷、三代川斉之、風林佳大、佐々木高明、大崎能伸
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] 肝傷害後の組織修復におけるストレス関連キナーゼMKK7の役割 (2015)
  • Author(s): 大塩貴子、山本雅大、藤井清永、陳錫、辛氷、岡田陽子、西川祐司
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] マウス肝腫瘍における代謝変化のプロテオーム解析 (2015)
  • Author(s): 藤井清永、三上紗弥香、陳錫、山本雅大、辛氷、大塩貴子、岡田陽子、碓井史彦、西川祐司
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-04-30
• [Presentation] BrafV637E mutation as an early change in hepatocarcinogenesis induced by neonatal treatment with diethylnitrosamine in B6C3F1 mice (2015)
  • Author(s): Masahiro Yamamoto, Hiroki Tanaka, Xin Bing, Yuji Nishikawa, Kohsuke Yamazaki, Keiko Shimizu, Katsuhiro Ogawa
  • Organizer: AACR (Americal Association for Cancer Research) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2015-04-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Opposing effects of the Hippo-Yap pathway and c-Myc in phenotypic determination of mouse hepatocytic tumors induced by myrAkt (2015)
  • Author(s): Masahiro Yamamoto, Bing Xin, Xi Chen, Kiyonaga Fujii, Takako Ooshio, Yuji Nishikawa
  • Organizer: AACR (Americal Association for Cancer Research) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2015-04-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Overexpression of c-Myc facilitates hepatocarcinogenesis with altering lipid metabolism in tumors induced by activated Akt and mutant Hras (2015)
  • Author(s): Bing Xin, Masahiro Yamamoto, Xi Chen, Kiyonaga Fujii, Takako Ooshio, Yuji Nishikawa
  • Organizer: AACR (Americal Association for Cancer Research) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2015-04-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Differential reactivation of fetal/neonatal genes in mouse liver tumors induced in cirrhotic and non-cirrhotic conditions (2015)
  • Author(s): Xi Chen, Masahiro Yamamoto, Kiyonaga Fujii, Yasuharu Nagahama, Bing Xin, Takako Ooshio, Yoko Okada, Yuji Nishikawa
  • Organizer: AACR (Americal Association for Cancer Research) Annual Meeting 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2015-04-18
  • Int'l Joint Research
• [Book] 医学生のための腫瘍学 (2016)
  • Author(s): 高後裕監修，西川祐司・鳥本悦宏・藤谷幹浩編集
  • Total Pages: 255
  • Publisher: 響文社
• [Book] 胆道疾患を診る医師のための胆道病理テキスト (2015)
  • Author(s): 中沼安二編著
  • Total Pages: 287
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks] 旭川医科大学病理学講座腫瘍病理分野ホームページ
  • URL: http://www.asahikawa-med.ac.jp/dept/mc/pathol1/index.htm