Studies of alcohol drinking behavior using novel Src knock-in mice having its sensitivity similar to wild-type mice

Research Project

Project/Area Number	15K15261
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
Allocation Type	Multi-year Fund
Research Field	Legal medicine
Research Institution	University of Yamanashi
Principal Investigator	KATO Goro 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (60177441)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2019-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help	¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000) Fiscal Year 2017: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	Src / アルコール / マウスモデル / タンパク質リン酸化 / エタノール嗜好性 / ROCK / Ｓｒｃ / ユニークドメイン / リン酸化 / エタノール
Outline of Final Research Achievements	Ethanol consumption and preference were studied in mice harboring nonphosphorylatable Src Ser75Ala (SA) mutant via a two-bottle choice test. SA mutant mice consumed and preferred significantly more ethanol than their wild-type (WT) counterparts.　In SA mice, the activity of Rho-associated kinase, a downstream effector of Src phosphorylated at Ser 75, in the striatum was significantly lower and Ser 473 phosphorylation of Akt, a downstream effector of Rho-associated kinase was significantly higher than in WT mice. These results suggest that these mutant mice may be a useful mouse model system for finding clues to clarify the pathogenetic mechanism of alcoholism and for investigating putative targets that reduce ethanol intake or promote abstinence.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	Srcタンパク質は、Src型チロシンリン酸化酵素群(SFK)の一つであり、薬物嗜癖などの脳の高次機能に関与していることが予想される。しかし、生体レベルで、Srcの機能を検証する遺伝子改変マウスは得られていなかった。本研究は、Srcのユニーク領域に点変異を導入したセリン75改変マウスを用いることにより、エタノール摂取行動に果たすSrcの機能を初めて生体レベルで明らかにした。アルコール依存症は目下医学社会学的に重大な課題の一つであり、肉体的にも精神的にも大きな苦痛をもたらすが、その有効な薬理学的治療の選択肢が十分でない。本研究成果はそうした状況を突破する可能性を有している。