The role of Nrf2 in development and carcinogenesis of NASH using gene rescue mice

• Project/Area Number: 15K15488
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: ISHIGE Kazunori 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20597918)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): YAMAMOTO Masayuki 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 生活習慣病 / 臓器レスキューマウス / 脂肪性肝炎 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝癌 / 遺伝子改変マウス / 腸内細菌 / 肥満 / 転写因子 / 遺伝子レスキューマウス / 肝発癌

Outline of Final Research Achievements

We generated Sqstm1 and Nrf2 double knockout (DKO) mice and demonstrated that these DKO mice developed mature-onset steatohepatitis. We revealed the mechanism for the development of steatohepatitis in DKO mice as follows: (1) Deficiency of Nrf2 led to hypersensitivity to endotoxin of Kupffer cells and resulted in inflammatory response in the DKO livers. (2) Acceleration of intestinal permeability caused by down-regulation of Zo-1 and Claudin1 in Nrf2 deficiency and increased endotoxin from intestinal microbiota by Sqstm1 deficiency led to an overload of serum endotoxin. (3) These hyper-endotoxemia drove inflammatory signaling in livers directly, and also led to inflammation of adipose tissue. (4) These enhanced inflammatory signaling could cause progression of steatohepatitis in DKO livers. We plan to compare DKO and Nrf2 gene rescued mice, and research the detail of the mechanism for development of NASH and the contribution of each organ in the near future.

Research Products

• [Journal Article] 陽子線による放射線性十二指腸炎からの出血に対してアルゴンプラズマ凝固法が有用であった1例 (2016)
  • Author(s): 高木 薫子, 長谷川 直之, 新里 悠輔, 山浦 正道, 小松 義希, 俣野 大介, 岩井 健太郎, 江南 ちあき, 石毛 和紀, 福田 邦明, 奈良坂 俊明, 金子 剛, 安部井 誠人, 兵頭 一之介, 溝上 裕士
  • Journal Title: Progress of Digestive Endoscopy Volume: 89 Pages: 106-107
  • NAID: 130005303529
• [Journal Article] 小細胞肺癌へ転化し、EGFR遺伝子変異検索が鑑別に有用であった肺腺癌の1例 (2016)
  • Author(s): 田地 広明, 會田 有香, 大澤 翔, 北沢 晴奈, 中嶋 真之, 渡辺 裕子, 塩澤 利博, 中澤 健介, 増子 裕典, 小川 良子, 際本 拓未, 松野 洋輔, 川口 未央, 森島 祐子, 坂本 透, 家城 隆次, 檜澤 伸之, 石毛 和紀, 坂下 信悟, 野口 雅之, 後藤 行延, 佐藤 幸夫, 関根 郁夫
  • Journal Title: 肺癌 Volume: 56 Pages: 321-322
• [Journal Article] p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis. (2016)
  • Author(s): Ito S, Kimura S, Warabi E, Kawachi Y, Yamatoji M, Uchida F, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Hasegawa S, Shoda J, Tabuchi K, Sakai S, Bukawa H, Sekido M, Yanagawa T.
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 83 Issue: 3 Pages: 226-233
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study. (2016)
  • Author(s): Oh S, So R, Shida T, Matsuo T, Kim B, Akiyama K, Isobe T, Okamoto Y, Tanaka K, Shoda J.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Issue: 1 Pages: 43029-43029
  • DOI: 10.1038/srep43029
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Wisteria floribunda Agglutinin-Sialylated Mucin Core Polypeptide 1 is a Sensitive Biomarker for Biliary Tract Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Multicenter Study. (2016)
  • Author(s): Shoda J, Matsuda A, Shida T, Yamamoto M, Nagino M, Tsuyuguchi T, Yasaka T, Tazuma S, Uchiyama K, Unno M, Ohkohchi N, Nakanuma Y, Kuno A, Narimatsu H.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 52 Issue: 2 Pages: 218-228
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1230-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytoprotective Role of Nrf2 in Electrical Pulse Stimulated C2C12 Myotube. (2015)
  • Author(s): Horie M, Warabi E, Komine S, Oh S1, Shoda J.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: 12-12
  • NAID: 120007127849
  • Open Access
• [Presentation] 内視鏡的経胃ドレナージ・経乳頭ドレナージ、経皮的ドレナージを組み合わせた治療が有用であった慢性膵炎後膵仮性嚢胞の一例 (2016)
  • Author(s): 内田 優一, 長谷川 直之, 石毛 和紀, 福田 邦明, 奈良坂 俊明, 金子 剛, 安部井 誠人, 溝上 裕士, 兵頭 一之介
  • Organizer: 第103回日本消化器内視鏡学会関東支部会
  • Place of Presentation: シェーンバッハ・サボー（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-12-17
• [Presentation] ダビガトランによる剥離性食道炎を伴った食道表在癌の1例 (2016)
  • Author(s): 野中 遥奈, 田島 大樹, 廣瀬 優, 山浦 正道, 菅沼 大輔, 佐藤 雅志, 内田 優一, 山田 武史, 山本 祥之, 長谷川 直之, 石毛 和紀, 金子 剛, 鈴木 英雄, 奈良坂 俊明, 福田 邦明, 安部井 誠人, 兵頭 一之介, 溝上 裕士
  • Organizer: 第103回日本消化器内視鏡学会関東支部会
  • Place of Presentation: シェーンバッハ・サボー（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-12-17
• [Presentation] 肝癌ラジオ波焼灼術におけるSPIO-MRIの有用性 (2016)
  • Author(s): 福田 邦明, 森 健作, 長谷川 直之, 石毛 和紀, 那須 克宏, 安部井 誠人, 南 学, 兵頭 一之介
  • Organizer: 第58回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2016-11-03
• [Presentation] 抗凝固薬による薬剤性食道炎の検討 (2016)
  • Author(s): 奈良坂 俊明, 溝上 裕士, 俣野 大介, 岩井 健太郎, 江南 ちあき, 寺崎 正彦, 圷 大輔, 長谷川 直之, 石毛 和紀, 金子 剛, 鈴木 英雄, 福田 邦明, 松井 裕史, 兵頭 一之介
  • Organizer: 第92回日本消化器内視鏡学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2016-11-03
• [Presentation] 胆道癌に関連した後天性血友病の2例 (2016)
  • Author(s): 佐藤 雅志, 長谷川 直之, 松田 健二, 橋本 真治, 石毛 和紀, 福田 邦明, 西 雅明, 川西 宣裕, 松木 康彦, 安部井 誠人, 溝上 裕士, 兵頭 一之介
  • Organizer: 第52回日本胆道学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜プリンスホテル（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-09-29
• [Presentation] 陽子線による放射線性十二指腸炎からの出血に対してアルゴンプラズマ凝固法(APC)が有用であった一例 (2016)
  • Author(s): 高木 薫子, 長谷川 直之, 新里 悠輔, 山浦 正道, 小松 義希, 俣野 大介, 岩井 健太郎, 江南 ちあき, 石毛 和紀, 福田 邦明, 奈良坂 俊明, 金子 剛, 安部井 誠人, 溝上 裕士, 兵頭 一之介
  • Organizer: 第102回日本消化器内視鏡学会関東支部会
  • Place of Presentation: シェーンバッハ・サボー（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-06-11
• [Presentation] 安全で確実な内視鏡診療のためのリスクマネージメント 当院における内視鏡リスクマネージメント (2016)
  • Author(s): 奈良坂 俊明, 石毛 和紀, 長谷川 直之, 圷 大輔, 溝上 裕士
  • Organizer: 第102回日本消化器内視鏡学会関東支部会
  • Place of Presentation: シェーンバッハ・サボー（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-06-11
• [Presentation] 超音波を用いた非アルコール性脂肪性肝疾患における骨格筋異常の解析． (2016)
  • Author(s): 志田隆史，丸山 剛，呉 世昶，秋山健太郎，澤井朱美，福元喜啓，磯辺智範，平野雄二，岡本嘉一，正田純一．
  • Organizer: 日本超音波医学会第89回学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-05-27
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患に効果的な運動プログラムの検討ー前向きランダム化比較試験よりー (2016)
  • Author(s): 蘇リナ，田中 喜代次，正田 純一．
  • Organizer: 第52回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] 骨格筋が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における代謝病態因子に及ぼす影響 (2016)
  • Author(s): 呉世昶，石原瑞穂，志田隆史，正田純一，
  • Organizer: 第52回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • Year and Date: 2016-05-19
• [Presentation] NAFLDに随伴する中高度肥満と糖尿病がKupffer細胞機能に及ぼす影響と運動療法の効果． (2016)
  • Author(s): 志田隆史，秋山健太郎，内田文彦，蘇 リナ，呉 世昶，田中弘教，飯島尋子，正田純一．
  • Organizer: 第102回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • Year and Date: 2016-04-21
• [Presentation] p62:Nrf2 double knockout mice develop steatohepatitis through the serum endotoxin overload. (2016)
  • Author(s): Kentaro Akiyama, Eiji Warabi, Kosuke Okada, Syunnichi Ariizumi, Masakazu Yamamoto, Junnichi Shoda.
  • Organizer: 25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Live
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2016-02-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effect of female hormones on NAFLD in p62 knockout mice. (2016)
  • Author(s): Miho Ikeuchi, Eiji Warabi, Tsugumi Nagaoka, Syunichi Ariizumi, Masakazu Yamamoto, Junichi Shoda.
  • Organizer: 25th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Live
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2016-02-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)自然発症マウスにおける Kupffer 細胞の表現形質 の変化と発症機序との関連性． (2016)
  • Author(s): 秋山健太郎，蕨栄治，正田純一．
  • Organizer: 第102回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
• [Book] New Horizon of Herbal Medicines (2016)
  • Author(s): Shoda J, Warabi E, Okada K, Yamamoto M
  • Total Pages: 264
  • Publisher: Springer
• [Book] 今日の治療指針2017 (2016)
  • Author(s): 正田純一
  • Total Pages: 1999
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 運動療法 肥満と消化器疾患 市民向けガイド 日本消化器病学会編集企画 (2016)
  • Author(s): 正田純一
  • Total Pages: 18
  • Publisher: 金原出版
• [Book] 総胆管結石 特集：結石症の診断と治療 (2016)
  • Author(s): 正田純一
  • Total Pages: 1592
  • Publisher: 医学と薬学
• [Book] 肝胆膵 HER family：肝内胆管癌のpotential drug targets (2016)
  • Author(s): 川本 徹，山本雅一，正田純一
  • Total Pages: 176
  • Publisher: メディカルビュー社