Consice total synthesis of Mangromicins utilizing cascade reactions and development of new medicine for tropical disease

• Project/Area Number: 15K18836
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Yamada Takeshi 北里大学, 感染制御科学府, 特任助教 (00608367)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2016: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2015: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 全合成 / 抗トリパノソーマ / マングロマイシン / ディークマン反応 / βラクトン / カスケード反応 / アフリカ睡眠病 / 多置換テトラヒドロフラン / ディークマン縮合 / 多置換テトラヒドロフラン環 / 大環状炭素環

Outline of Final Research Achievements

An enantioselective total synthesis of (+)-Mangromicin A has been accomplished. Naturally occurring mangromicins are novel anti-trypanosomal compounds, which have been discovered by our group. The tetrahydrofuran ring of mangromicin A, possessing a tetra-substituted carbon center, was constructed by Mukaiyama-type vinylogous alkylation via a cyclic oxocarbenium intermediate derived from γ-hydroxy ketone, with ideal stereoselectivity, and the 4-hydoxy-dihydropyrone scaffold was generated via Dieckmann cyclization at a late stage of the total synthesis. The reliable asymmetric synthesis of (+)-mangromicin A has revealed the absolute configuration of the naturally occurring mangromicin A.

Research Products

• [Journal Article] Total Synthesis and Determination of the Absolute Configuration of Naturally Occurring Mangromicin A, with Potent Antitrypanosomal Activity (2017)
  • Author(s): Hirokazu Takada, Takeshi Yamada, Tomoyasu Hirose, Takuma Ishihara, Takuji Nakashima, Yoko Takahashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 19 Issue: 1 Pages: 230-233
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03512
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ivermectin efficacy against Biomphalaria, intermediate host snail vectors of Schistosomiasis (2017)
  • Author(s): Naftale Katz, Neusa Araujo, Paulo Marcos Zech Coelho, Carlos Medicis Morel, Ana Rosa Linde-Arias, Takeshi Yamada, Yuki Horimatsu, Koh Suzuki, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura
  • Journal Title: Journal of Antibiotics Volume: 70 Issue: 5 Pages: 680-684
  • DOI: 10.1038/ja.2017.31
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Organocatalytic Site-Selective Acylation of Avermectin B2a, a Unique Endectocidal Drug (2016)
  • Author(s): Takeshi Yamada, Koh Suzuki, Tomoyasu Hirose, Takumi Furuta, Yoshihiro Ueda, Takeo Kawabata, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 54 Pages: 856-864
  • NAID: 130005160046
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Organocatalytic Site-Selective Acylation of 10-Deacetylbaccatin III (2016)
  • Author(s): Yanagi Masanori, Ryo Ninomiya, Yoshihiro Ueda, Takumi Furuta, Takeshi Yamada, Toshiaki Sunazuka, Takeo Kawabata
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 64 Issue: 7 Pages: 907-912
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00037
  • NAID: 130005160042
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of Indole Alkaloids Containing an Indoline Spiroaminal Framework (2015)
  • Author(s): Takeshi Yamada, Tetsuya Ideguchi-Matsushita, Tomoyasu Hirose, Tatsuya Shirahata, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Chemistry - A European Journal Volume: 21 Issue: 33 Pages: 11855-11864
  • DOI: 10.1002/chem.201501150
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Jietacins with potent nematocidal activity; efficient isolation of novel analogues and divergent total synthesis of jietacin A, B, C, and D (2015)
  • Author(s): 4) Akihiro Sugawara, Masahiko Kubo, Takuji Nakashima, Tomoyasu Hirose, Noriaki Tsunoda, Kyoichi Yahagi, Yukihiro Asami, Takeshi Yamada, Kazuro Shiomi, Yoko Takahashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 71 Issue: 14 Pages: 2149-2157
  • DOI: 10.1016/j.tet.2015.02.038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Organocatalytic α-Addition of Isocyanides to Aldehydes (2015)
  • Author(s): Takeshi Yamada, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Eur. J. Org. Chem. Volume: 2015 Issue: 2 Pages: 296-301
  • DOI: 10.1002/ejoc.201403313
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抗トリパノソーマ活性を有するMangromicin Aの全合成と絶対立体構造の決定 (2017)
  • Author(s): 高田拓和、山田健、廣瀬友靖、石原拓真、中島琢自、高橋洋子、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-27
• [Presentation] 顧みられない熱帯病、トリパノソーマ症に有効なマングロマイシン類の全合成研究 (2016)
  • Author(s): 高田拓和、山田健、廣瀬友靖、石原拓真、中島琢自、高橋洋子、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 第110回有機合成シンポジウム2016年【秋】
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-11-11
• [Presentation] 有機分子触媒を用いたアルデヒドとイソシアニドのα-付加反応 (2016)
  • Author(s): 山田健、廣瀬友靖、大村智、砂塚敏明
  • Organizer: 第110回有機合成シンポジウム2016年【秋】
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2016-11-11
• [Presentation] 有機分子触媒による10-Deacetylbaccatin IIIの位置選択的アシル化 (2016)
  • Author(s): 柳正致, 二宮良, 上田善弘, 山田健, 砂塚敏明, 川端猛夫
  • Organizer: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪薬科大学（大阪府高槻市）
  • Year and Date: 2016-10-15
• [Presentation] 特徴的な構造を有する微生物由来生物活性天然物の全合成 (2016)
  • Author(s): 山田健
  • Organizer: 第4回慶応有機化学若手シンポジウム
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学矢上キャンパス（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-05-07
  • Invited
• [Presentation] 特徴的な構造を有する微生物由来生物活性天然物の全合成 (2016)
  • Author(s): 山田健
  • Organizer: 第4回慶応有機化学若手シンポジウム
  • Place of Presentation: 慶応大学矢上キャンパス（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-05-07
  • Invited
• [Presentation] 10-Deacetylbaccatin IIIの触媒的位置選択的アシル化 (2016)
  • Author(s): 柳正致, 二宮良, 上田善弘, 山田健, 砂塚敏明, 川端猛夫
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-29
• [Presentation] 特異な三環性骨格を有するマングロマイシンの全合成研究 (2016)
  • Author(s): 高田拓和, 山田健, 廣瀬友靖, 中島琢自, 高橋洋子, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-29
• [Presentation] 有機分子触媒を用いた有用天然物Avermectin B2aの位置選択的アシル化 (2016)
  • Author(s): 山田健, 鈴木航, 廣瀬友靖, 穂坂美聡, 古田巧, 上田善弘, 川端猛夫, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-28
• [Presentation] Development of organocatalyst and its application toward the synthesis of bioactive natural product (2015)
  • Author(s): Takeshi Yamada, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Organizer: The 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
  • Year and Date: 2015-12-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Total Synthesis of Indole Alkaloids Containing an Indoline Spiroaminal Framework (2015)
  • Author(s): Takeshi Yamada, Tetsuya Ideguchi, Tomoyasu Hirose, Tatsuya Shirahata, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Organizer: The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-13)
  • Place of Presentation: リーガロイヤルホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-11-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 特異な三環性骨格を有するマングロマイシン類の全合成研究 (2015)
  • Author(s): 高田拓和, 山田健, 廣瀬友靖, 中島琢自, 高橋洋子, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] 抗寄生虫薬Ivermectinのスピロケタール部改変アナログの合成と抗線虫活性 (2015)
  • Author(s): 鈴木航, 山田健, 堀松優樹, 廣瀬友靖, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] 抗MRSA, VRE活性を有するBottromycin A2の全合成とチアゾール改変アナログの合成 (2015)
  • Author(s): 八木田美有, 山田健, 廣瀬友靖, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] インドリンスピロアミナール骨格を有する天然物の全合成と生物活性 (2015)
  • Author(s): 山田健, 井手口哲也, 廣瀬友靖, 白畑辰弥, 穂刈怜, 石山亜紀, 岩月正人, 菅原章公, 小林義典, 乙黒一彦, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: AKPS集会 第9回北里化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] 抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの全合成研究 (2015)
  • Author(s): 君嶋葵, 高田拓和, 菅原章公, 安藤博康, 諸留圭介, 松丸尊紀, 山田健, 廣瀬友靖, 大村智, 砂塚敏明
  • Organizer: 第57回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 神奈川県民ホール（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-09-11
• [Remarks]
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp