がん随伴線維芽細胞CAFにおけるRECK発現の生理的意義と制御メカニズムの解析

• Project/Area Number: 15K21091
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Experimental pathology; Tumor biology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 結城 加奈子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (10726839)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2016: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2015: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: CAF / RECK / がん浸潤

Outline of Annual Research Achievements

がんを取り巻く間質や細胞はがん微小環境を構成し、がんの進展に深く影響している。がん微小環境に存在するがん随伴線維芽細胞(CAF)は、拡散性因子の分泌や細胞外マトリックス(ECM)リモデリングなどを介してがん細胞の悪性挙動を助長することが報告されている。我々は、本研究の予備段階で、CAFにおいて膜結合型MMP阻害因子RECKの発現が低下していることを見出した。そこで、本研究では、CAFにおけるRECK発現の生理的意義と制御メカニズムおよびがん細胞に与える影響を検討した。
本研究に用いた細胞は、実験的に誘導されたCAF（乳腺由来正常線維芽細胞をがん細胞と共にマウスへ移植して得られたもの）、アデノウィルスによりRECKを過剰発現させたCAF、コントロール線維芽細胞およびsiRNAでRECK発現を抑制したコントロール線維芽細胞の４種類である。CAFにおいては、αSMA, TGFβ1, TGFβ2, SDF1の発現が上昇していることが知られているが、RECK発現を操作した際にこれらの変動は認められなかった。RECK過剰発現したCAFと浸潤性乳がん細胞株MDA-MB-231を共培養しマトリゲル浸潤アッセイを行ったところ、がん細胞の顕著な浸潤能抑制が認められた。また、CAFへと誘導する因子の一つとして報告されているTGFβ1を正常線維芽細胞に作用させたところ、CAF化を示すマーカーの変化とともに、RECK発現の低下が認められた。
以上のことから、CAFのRECK発現低下はがん細胞の浸潤能亢進に寄与しており、この現象にTGFβが関わっている可能性が示唆された。TGFβはある種のがん細胞に上皮間葉転換(EMT)を誘導し浸潤能獲得を促すが、CAFを標的としたRECK発現誘導は、がん細胞の浸潤能抑制を介した新たながん治療につながる可能性が示唆された。