HIV-1 Vif の自然及び獲得免疫による多面的圧力からの逃避機序の解明

• Project/Area Number: 15K21200
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Virology; Immunology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 泉 泰輔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (90735052)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2016: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2015: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: HIV-1 / HLA-B35 / Vif / 細胞障害性T細胞 / CTL

Outline of Annual Research Achievements

ヒトAPOBEC3Fは抗HIV活性を有することが示唆されている。HIV-1のアクセサリータンパク質のひとつであるVifはAPOBEC3Fと結合し、ユビキチン依存的に分解することでAPOBEC3タンパク質の抗ウイルス活性から逃避している。
近年、VifがHIV-1特異的細胞障害性T細胞（CTL)を強力に誘導するエピトープになりうる事が示唆された。HLA-B35拘束性CTLはVifのAPOBEC3F結合部位をエピトープとして認識することから、HLA-B35保有HIV-1感染者中でVifはCTLの免疫圧及びAPOBEC3Fの抑制といった相異なるプレッシャーを受けていることが伺える。そこで、HLA-B35感染患者のVifの配列を調べたところAPOBEC3F結合領域に存在するグルタミン酸がリシンに変異していることが見出された。このグルタミン酸をアラニン及びリシンに変異させた変異体を作成し、APOBEC3Fとの結合能、分解能を in vitro にて調べた所、APOBEC3F結合能が減弱し分解出来ないことがわかった。本Vif変異株をヒト化マウスに感染させた所、野生株に比べその増殖能は劣っていたが完全に消失はしていなかった。HLA-B35保有HIV-1感染患者は病態進行が早い事が知られている。これまでの我々の研究成果から、APOBEC3FのHIV-1ゲノムへの変異はウイルスの不活性化だけでなくウイルスの適応進化に寄与していることが伺え、HLA-B35保有HIV-1感染患者中ではVif拘束性CTLから逃避する逃避変異をエピトープ中に挿入することでAPOBEC3Fへの結合能が減弱し、結果ウイルスの適応進化が加速されAIDS発症が進行している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Functional mutations in spike glycoprotein of Zaire ebolavirus associated with an increase in infection efficiency. (2017)
  • Author(s): Ueda MT, Kurosaki Y, Izumi T, Nakano Y, Oloniniyi OK, Yasuda J, Koyanagi Y, Sato K, Nakagawa S.
  • Journal Title: Genes Cells. Volume: 22 Issue: 2 Pages: 148-159
  • DOI: 10.1111/gtc.12463
  • NAID: 120006888505
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A naturally occurring bovine APOBEC3 confers resistance to bovine lentiviruses: implication for the co-evolution of bovids and their lentiviruses. (2016)
  • Author(s): Yamada E, Yoshikawa R, Nakano Y, Misawa N, Kobayashi T, Ren F, Izumi T, Miyazawa T, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 6:33988 Issue: 1 Pages: 33988-33988
  • DOI: 10.1038/srep33988
  • NAID: 120005997850
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] APOBEC3 proteins can copackage and comutate HIV-1 genomes. (2016)
  • Author(s): Desimmie BA, Burdick RC, Izumi T, Doi H, Shao W, Alvord WG, Sato K, Koyanagi Y, Jones S, Wilson E, Hill S, Maldarelli F, Hu WS, Pathak VK.
  • Journal Title: Nucleic Acids Res Volume: 44: Issue: 16 Pages: 7848-7865
  • DOI: 10.1093/nar/gkw653
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Small ruminant lentiviral Vif proteins commonly utilize cyclophilin A, an evolutionary and structurally conserved protein, to degrade ovine and caprine APOBEC3 proteins (2016)
  • Author(s): Yoshikawa R, Izumi T, Nakano Y, Yamada E, Moriwaki M, Misawa N, Ren F, Kobayashi T, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: Microbiol Immunol Volume: 60 Issue: 6 Pages: 427-436
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12387
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Species-specific differences in the ability of feline lentiviral Vif to degrade feline APOBEC3 proteins. (2016)
  • Author(s): Yoshikawa R, Nakano Y, Yamada E, Izumi T, Misawa N, Koyanagi Y, Sato K.
  • Journal Title: Microbiol Immunol Volume: 60 Issue: 4 Pages: 272-279
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12371
  • NAID: 40020808948
  • Peer Reviewed / Open Access