Precise activation based on transition state control using neighboring effect and its medicinal application

• Project/Area Number: 15KT0061
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 特設分野
• Research Field: Transition State Control
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Ohno Hiroaki 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30322192)
• Research Collaborator: UCHIYAMA Masanobu ; FUJII Nobutaka ; OISHI Shinya
• Project Period (FY): 2015-07-10 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2018: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2017: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2016: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: 近接効果 / 多環式骨格 / 連続反応 / 金触媒 / アルカロイド / 骨格構築 / マクロ環化 / 創薬

Outline of Final Research Achievements

Catalytic reactions using neighboring effect for efficient bond formation were developed. First, a reaction for direct construction of fused carbazoles by a gold-catalyzed cascade cyclization of conjugated diynes bearing an azide group was developed. This reaction was applied to total synthesis of dictyodendrins and their structure-activity relationship study. Next, efficient construction of the tetracyclic indoline scaffold of akuammiline alkaloids was developed, which was useful for formal total synthesis of strictamine. Gold-catalyzed cascade cyclization reactions of skipped diynes and 1,4-diyn-3-ones were also developed. These results clearly demonstrate that the neighboring effect in gold-catalyzed alkyne activation is extremely useful in syntheses of diverse heterocycles.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

反応点同士の近接効果を利用した遷移状態制御は、通常困難な分子変換を可能にする上で有効なアプローチである。この領域の研究は、ビアリール結合の形成を含む平面的な分子の構築において近年爆発的な進展を見せている。一方で、三次元的な構造を有する骨格の構築においては、極めて限られた官能基化反応が知られているのみであった。本研究の学術的意義は、反応点の近接効果による遷移状態制御が、三次元骨格の構築と多連続環化反応において有効であることを示した点にある。複雑な構造を有する化合物群を創薬研究に用いる礎を築いた点において、本研究の社会的意義は大きいと考えている。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ドルトムント大学(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] ドルトムント大学(ドイツ)
• [Journal Article] Gold(I)-Catalyzed Oxidative Cascade Cyclization of 1,4-Diyn-3-ones for the Construction of Tropone-Fused Furan Scaffolds (2018)
  • Author(s): N. Hamada, A. Yamaguchi, S. Inuki, S. Oishi, H. Ohno
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 20 Issue: 15 Pages: 4401-4405
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01524
  • NAID: 120006634623
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct synthesis of aryl-annulated [c]carbazoles by gold(I)-catalysed cascade reaction of azide-diynes and arenes (2018)
  • Author(s): Yuiki Kawada, Shunsuke Ohmura, Misaki Kobayashi, Wataru Nojo, Masaki Kondo, Yuka Matsuda, Junpei Matsuoka, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi, Chao Wang, Tatsuo Saito, Masanobu Uchiyama, Takanori Suzuki, Hiroaki Ohno
  • Journal Title: Chem. Sci. Volume: 9 Issue: 44 Pages: 8416-8416
  • DOI: 10.1039/c8sc03525c
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Head-to-Tail Macrocyclization of Cysteine-Free Peptides Using an o-Aminoanilide Linker (2018)
  • Author(s): T. Ohara, M. Kaneda, T. Saito, N. Fujii, H. Ohno, S. Oishi
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 28 Issue: 8 Pages: 1283-1286
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.03.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Jaspine B Regioisomers through Palladium-Catalyzed Stereoselective Tetrahydrofuran Formation: Insight into the Ligand Recognition of Sphingosine Kinases (2018)
  • Author(s): Miyagawa, S. Inuki, M. Honda, S. Nakamura, I. Nakanishi, N. Fujii, S. Oishi, H. Ohno
  • Journal Title: Tetrahdron Volume: 74 Issue: 15 Pages: 1802-1809
  • DOI: 10.1016/j.tet.2018.02.042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of Dictyodendrins by the Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Conjugated Diynes with Pyrroles (2017)
  • Author(s): J. Matsuoka, Y. Matsuda, Y. Kawada, S. Oishi, H. Ohno
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 56 Issue: 26 Pages: 7444-7448
  • DOI: 10.1002/anie.201703279
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gold-Catalyzed Cascade Reaction of Skipped Diynes for the Construction of a Cyclohepta[b]pyrrole Scaffold (2017)
  • Author(s): N. Hamada, Y. Yoshida, S. Oishi, H. Ohno
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 19 Pages: 3875-3878
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Selective Inhibitors of Sphingosine Kinases 1 and 2 through a Structure-Activity Relationship Study of 4-epi-Jaspine B (2017)
  • Author(s): H. Ohno, M. Honda, N. Hamada, J. Miyagaki, A. Iwata, K. Otsuki, T. Maruyama, S. Nakamura, I. Nakanishi, S. Inuki, N. Fujii, S. Oishi
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 25 Issue: 12 Pages: 3046-3052
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.03.059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel 3,4,7-Substituted Benzofuran Derivatives Having Binding Affinity to κ-Opioid Receptor (2016)
  • Author(s): D. Nishiyama, Y. Sakai, H. Sekiguchi, H. Chiba, R. Misu, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 64 Issue: 7 Pages: 996-1003
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00302
  • NAID: 130005160050
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of (+)-Conolidine by the Gold(I)-Catalyzed Cascade Cyclization of a Conjugated Enyne (2016)
  • Author(s): S. Naoe, Y. Yoshida, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 81 Issue: 13 Pages: 5690-5698
  • DOI: 10.1021/acs.joc.6b00720
  • NAID: 120006634624
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structure-Activity Relationship Study of 4-(Thiazol-5-yl)benzoic Acid Derivatives as Potent Protein Kinase CK2 Inhibitors (2016)
  • Author(s): H. Ohno, D. Minamiguchi, S. Nakamura, K. Shu, S. Okazaki, M. Honda, R. Misu, H. Moriwaki, S. Nakanishi, S. Oishi, T. Kinoshita, I. Nakanishi, N. Fujii
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 24 Issue: 5 Pages: 1136-1141
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.01.043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Formal Total Synthesis of (±)-Strictamine Based on a Gold-Catalyzed Cyclization (2016)
  • Author(s): D. Nishiyama, A. Ohara, H. Chiba, H. Kumagai, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 18 Issue: 7 Pages: 1670-1673
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00536
  • NAID: 120006634625
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Gold-Catalyzed Three-Component Spirocyclization: a One-Pot Approach to Functionalized Pyrazolidines (2016)
  • Author(s): B. Wagner, W. Hiller, H. Ohno, N. Krause
  • Journal Title: Org. Biomol. Chem. Volume: 14 Issue: 5 Pages: 1579-1583
  • DOI: 10.1039/c5ob02453f
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Synthesis of Fused Carbazoles by Gold-Catalyzed Tricyclization of Conjugated Diynes via Rearrangement of an N-Propargyl Group (2015)
  • Author(s): M. Taguchi, Y. Tokimizu, S. Oishi, N. Fujii, H. Ohno
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 17 Issue: 24 Pages: 6250-6253
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.5b03254
  • NAID: 120006634626
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 金触媒を用いたアルカロイド型骨格の構築と応用 (2018)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 千葉大学薬学研究科特別講演会
  • Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた複素環骨格の構築とアルカロイドの全合成 (2018)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 第53回天然物化学談話会
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of Fused Cyclopropanes via Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Allenynes (2018)
  • Author(s): 池内貴哉、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • Organizer: JGP Chem & ChemEn International Workshop: Sustainability-Oriented Organic Synthesis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 金触媒を用いたアレンインの連続環化反応による縮環シクロプロパンの合成 (2018)
  • Author(s): 池内貴哉、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Gold-Catalyzed C-C bond Formation and Its Application to Alkaloid Synthesis (2018)
  • Author(s): Hiroaki Ohno
  • Organizer: 1st NCTU Conference on Advanced Organic Synthesis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた1,4-ジインの連続反応によるシクロヘプタ[b]ピロール骨格の構築 (2017)
  • Author(s): 濱田直佳、吉田勇介、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 日本薬学会第137回年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 金触媒による共役ジインと置換ベンゼンの連続環化反応を利用したベンゾカルバゾール骨格の構築 (2017)
  • Author(s): 大村駿介、川田惟樹、吉田勇介、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 日本薬学会第137回年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] Dictyodendrin類の全合成研究 (2017)
  • Author(s): 松岡純平、松田優佳、川田惟樹、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 日本薬学会第137回年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] 金触媒による共役ジインとピロールを用いたPyrrolo[2,3-c]carbazole骨格の構築 (2017)
  • Author(s): 川田惟樹、松田優佳、藤井信孝、大野浩章、大石真也
  • Organizer: 日本薬学会第137回年会
  • Place of Presentation: 東北大学川内キャンパス（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-24
• [Presentation] Dictyodendrin類の多様性志向型全合成 (2017)
  • Author(s): 松岡 純平、松田 優佳、川田 惟樹、大石 真也、大野 浩章
  • Organizer: 第15回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] Dbzリンカーを用いた環状ペプチドの合成研究 (2017)
  • Author(s): 大原拓己、金田雅仁、齋藤知、大野浩章、大石真也
  • Organizer: 第49回若手ペプチド夏の勉強会
• [Presentation] Total Synthesis of Dictyodendrins by the Gold-Catalyzed Intermolecular Cascade Cyclization of Conjugated Diynes with Pyrroles (2017)
  • Author(s): Junpei Matsuoka, Yuka Matsuda, Yuiki Kawada, Shinya Oishi, Hiroaki Ohno
  • Organizer: 254th ACS National Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Direct Construction of Fused Nitrogen Heterocycles by Gold-Catalyzed Cascade Cyclizations (2017)
  • Author(s): Hiroaki Ohno
  • Organizer: Nordic/Kyoto OMCOS 2017
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 金触媒によるアルカロイド型骨格の構築と全合成研究 (2017)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 第37回有機合成若手セミナー
  • Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた複素環骨格構築法の開発と応用 (2017)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 中外製薬講演会
  • Invited
• [Presentation] 4-epi-Jaspine B位置異性体の合成と構造活性相関研究 (2017)
  • Author(s): 宮川貴吏、本田真歩、小林由佳、中村真也、仲西功、藤井信孝、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 第34回有機合成化学セミナー
• [Presentation] 金触媒を用いたアルカロイド型骨格の構築と応用 (2017)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 岡山大学特別講演会
  • Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた分子内連続環化反応を基盤としたAspidophylline Aの全合成研究 (2017)
  • Author(s): 奥村 怜司、大原 礼子、熊谷 洋、大石 真也、大野 浩章
  • Organizer: 第59回天然有機化合物討論会
• [Presentation] 金触媒による共役ジインと置換ベンゼンの連続環化反応を利用したベンゾカルバゾール骨格の構築 (2017)
  • Author(s): 大村駿介、川田惟樹、吉田勇介、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] 金触媒を用いた分子内連続環化反応の開発―Aspidophylline A の合成研究― (2017)
  • Author(s): 奥村怜司、大原礼子、熊谷 洋、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] 金触媒を用いたスキップジインの連続反応の開発―シクロヘプタ［b］ピロール骨格の構築― (2017)
  • Author(s): 濱田直佳、吉田勇介、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Presentation] Dictyodendrin類の網羅的全合成と誘導体の活性評価 (2017)
  • Author(s): 松岡純平，松田優佳，川田惟樹, 大石真也, 大野浩章
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 金触媒を用いたスキップジインの連続反応によるシクロヘプタ[b]ピロール骨格の構築 (2017)
  • Author(s): 濱田直佳，吉田勇介，大石真也, 大野浩章
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 金触媒を用いたアレンインの連続環化反応による縮環シクロプロパン骨格の合成 (2017)
  • Author(s): 池内貴哉、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Pd触媒を用いたTHF環構築によるJaspine B 位置異性体の合成研究 (2017)
  • Author(s): 宮川貴吏、本田真歩、中村真也、仲西功、井貫晋輔、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Strictamineの全合成研究 (2016)
  • Author(s): 西山大亮、大原礼子、熊谷洋、千葉浩亮、藤井信孝、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Strictamineの不斉形式全合成 (2016)
  • Author(s): 熊谷 洋、西山大亮、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 清水文化会館（静岡県清水市）
  • Year and Date: 2016-11-07
• [Presentation] プロパルギル基の転位を伴う2-アルキニルアニリンの連続環化反応を用いた高度縮環型複素環の合成 (2016)
  • Author(s): 田口将光、時水勇輔、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • Organizer: 第14回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 日本薬学会長井記念ホール（東京都渋谷区）
  • Year and Date: 2016-05-27
• [Presentation] Efficient Construction of Heterocyclic Scaffolds and Its Application (2016)
  • Author(s): Hiroaki Ohno
  • Organizer: AGORA Bayer Meeting
  • Place of Presentation: 京都大学国際科学イノベーション棟（京都）
  • Year and Date: 2016-04-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた共役ジインの連続環化反応による1,7-縮環型インドールの構築 (2016)
  • Author(s): 吉田勇介、直江紗織、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • Organizer: 日本薬学会第136回年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 多重結合の連続活性化を用いた骨格構築反応の開発と応用 (2016)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 近畿大学薬学研究科 講演会
  • Place of Presentation: 近畿大学薬学研究科（大阪府東大阪市）
  • Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた反応の開発と応用 (2016)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 塩野義製薬 創薬科学セミナー
  • Place of Presentation: 塩野義製薬 医薬研究センター（大阪府豊中市）
  • Invited
• [Presentation] 金触媒を用いたアスピドスペルマ型アルカロイド骨格構築法の開発－Aspidosprmidineの合成研究－ (2016)
  • Author(s): 熊谷 洋、大石真也、大野浩章
  • Organizer: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪薬科大学（大阪府高槻市）
• [Presentation] 金触媒による共役ジインとピロールを用いたPyrrolo[2,3-c]carbazole骨格の構築 (2016)
  • Author(s): 川田惟樹、松田優佳、藤井信孝、大野浩章、大石真也
  • Organizer: 第66回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪薬科大学（大阪府高槻市）
• [Presentation] Gold-Catalyzed Cascade Cyclizations of Alkynes for Construction of Nitrogen Heterocycles (2015)
  • Author(s): Hiroaki Ohno
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Hilton Hawaiian Village（アメリカ、ホノルル）
  • Year and Date: 2015-12-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 金触媒によるアルキンの活性化を用いた骨格構築反応の開発と応用 (2015)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 名城大学特別講演会
  • Place of Presentation: 名城大学薬学部（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-12-04
  • Invited
• [Presentation] 共役ジインとピロールを用いた金触媒[4+2]型インドール合成と縮環骨格構築への展開 (2015)
  • Author(s): 松田優佳、直江紗織、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • Organizer: 第45回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] プロパルギル転位を伴う共役ジインの金触媒三連続環化反応を用いたカルバゾールの合成 (2015)
  • Author(s): 田口将光、時水勇輔、大石真也、藤井信孝、大野浩章
  • Organizer: 第45回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] アルキンの活性化を基盤とする複素環骨格構築反応の開発と応用 (2015)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 京大有機金属化学若手勉強会
  • Place of Presentation: 京都大学薬学研究科（京都府京都市）
  • Year and Date: 2015-10-31
  • Invited
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/
• [Remarks] ケモゲノミクス・薬品有機製造学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seizo/index.html
• [Remarks] ケモゲノミクス・薬品有機製造学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/