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パーキンソン病PARK7の原因遺伝子DJ-1の構造と機能

Research Project

Project/Area Number 16015202
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

有賀 寛芳  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20143505)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 平 敬宏  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70197036)
有賀 早苗  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90184283)
Project Period (FY) 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
KeywordsDJ-1 / パーキンソン病 / 酸化ストレス / 神経細胞死 / ミトコンドリア / SUMO-1 / プロテアーゼ / 転写調節
Research Abstract

我々が新規癌遺伝子として単離したDJ-1は、昨年家族性パーキンソン病PARK7の原因遺伝子であることが明らかとなった。現在までにパーキンソン病患者における11箇所のDJ-1遺伝子の点突然変異、欠失が報告されているが、DJ-1によるパーキンソン病発症機構は不明である。パーキンソン病の発症原因として、酸化ストレス、小胞体ストレスによるタンパク質の凝集体形成による神経細胞死、ミトコンドリア阻害による酸化ストレスの増大などが考えられている。DJ-1は酸化ストレスによって発現上昇し、同時に酸化型アイソフォームの出現する。また、最初に報告されたL166P変異DJ-1の一部がミトコンドリアに局在変動する。我々はDJ-1の基本的な機能解析とともに、パーキンソン病患者に見られるDJ-1の機能変動を分子生物学的に、またパーキンソン病患者において免疫化学的に解析した。
DJ-1の機能解析の結果、DJ-1は3つの機能-転写調節、抗酸化ストレス、プロテアーゼ-を有することが明らかとなった。抗酸化ストレス機能はDJ-1の3つのシステイの内、まずC106がSO3Hとして酸化され、次にC46,C53が次々に自己酸化されることで活性酸素を除去した。細胞内においてDJ-1は抗酸化ストレス機能により酸化ストレス誘導細胞死を防御し、種々のパーキンソン病患者に見られるDJ-1変異体は抗酸化ストレス機能の消失、減弱が見られた。DJ-1機能にはC106の酸化とK130のSUMO-1化が必須であるが、L166P変異体は過剰にSUMO-1化されることで不溶化しミトコンドリアに局在変動した。また、弧発性パーキンソン病患者脳では還元型DJ-1の消失と正常と異なった酸化型DJ-1が観察された。また、DJ-1のプロテアーゼ基質としてParkinのユビキチン化基質であるPael receptorと家族性アミロードシスの原因タンパク質トランスサイレチンを同定した。更に、DJ-1はミトコンドリアのComplex 1サブユニットNDUFA4に結合し、DJ-1ノックダウン細胞ではComplex 1活性が著しく低下している事から、DJ-1はComplex 1活性の正の制御因子であることが明らかとなった。

Report

(1 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2005 2004

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] DJ-1 restores p53 transcription activity inhibited by Topors/p53BP32005

    • Author(s)
      Shinbo, Y. et al.
    • Journal Title

      Int. J. Onc. 26

      Pages: 641-648

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] DJ-1 plays a role in anti-oxidative stress to prevent cell death2004

    • Author(s)
      Taira, T. et al.
    • Journal Title

      EMBO Rep. 5

      Pages: 213-218

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Co-localization with DJ-1 is essential for the androgen receptor to exert its transcription activity that has been impaired by androgen-antagonists2004

    • Author(s)
      Taira, T. et al.
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull. 27

      Pages: 574-577

    • NAID

      110003608809

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The expression of DJ-1 (PARK7) in normal human CNS and idiopathic Parkinson's disease.2004

    • Author(s)
      Bandopadhyay, R. et al.
    • Journal Title

      Brain 127

      Pages: 420-430

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Cysteine-106 of DJ-1 is the most sensitive cysteine residue to hydrogen peroxide mediated oxidation in vivo in human umbilical vein endothelial cells.2004

    • Author(s)
      Kinumi, T. et al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 317

      Pages: 722-728

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Reduced anti-oxidative stress activities of DJ-1 mutants found in Parkinson's disease patients.2004

    • Author(s)
      Takahashi-Niki, K. et al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 320

      Pages: 389-397

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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