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アルツハイマー病関連蛋白における細胞内情報伝達制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 16015265
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

木下 彩栄  京都大学, 医学研究科, 研究員(科学技術振興)(常勤形態) (80321610)

Project Period (FY) 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
Keywordsアルツハイマー病 / プレセニリン / γセクレターゼ / カドヘリン / 情報伝達
Research Abstract

プレセニリンPS1は家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるが、プレセニリンによる細胞内情報伝達機構の制御機能を解明するため、プレセニリンによって切断が制御される蛋白質の機能的意義の詳細について検討した。
(1)PS1により切断される基質:PS1はγセクレターゼの主要構成要因としてAPP、LRPなどを基質に持つ。われわれは、LTPに必須のシナプス蛋白であるN-cadherinがPS1により切断されることを見出した。現在は、ヒト培養細胞より蛋白を抽出し、2次元的に分画化した生化学的にスクリーニングにより、このN-cadherinの切断断片が制御するシグナル伝達系の詳細を解析中である。さらに、PS1の他の基質であるAPP, LRPについては、抗体アレイ、DNAアレイ、及びgel shift motility assayにより、いくつかの結合因子をスクリーニングしている最中である。
(2)CTF2が制御するbeta-cateninの代謝の解析:さらにわれわれはN-cadherinの切断断片CTF2は、beta-cateninの代謝を制御し、Wntシグナル伝達系を活性化することを見出した。この制御作用の機序を特定し、これがtauのリン酸化にかかわっているかどうかを現在評価中である。
(3)N-cadheriの切断のin vivoにおける意義の検討:N-cadherinのPS1による切断により、Wnt signalingが制御されることがわかったため、切断されないN-cadherinをノックインしたマウスを作成することにより、in vivoにおける機能を推定する。このマウスにおいてシナプスの変性を呈する表現型が期待され、アルツハイマー病の神経変性のモデルになりうる可能性がある。現在、本研究費においてノックインマウスを作成中であり、今後の解析結果が待たれる。

Report

(1 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2005 2004

All Journal Article (3 results)

  • [Journal Article] Cortical organization by the septin cytoskeleton is essential for structural and mechanical integrity of mammalian spermatozoa2005

    • Author(s)
      Ihara M, Kinoshita A et al.
    • Journal Title

      Developmental cell 8

      Pages: 343-352

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The LDL-receptor related protein (LRP) is a novel beta -secretase (BACE 1) substrate2005

    • Author(s)
      Von Arnim C, Kinoshita A et al.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry (印刷中)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Demonstration of BACE (beta-secretase) phosphorylation and its interaction with GGA1 in cells by fluorescence-life time imaging microscopy2004

    • Author(s)
      Von Arnim C, et al.
    • Journal Title

      Journal of cell Science 117

      Pages: 5437-5445

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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