ポリグルタミン病の変性蛋白質核内移行制御および消去因子の解析

Research Project

Project/Area Number	16015282
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Kobe University
Principal Investigator	柳茂神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60252003)
Project Period (FY)	2004
Project Status	Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help	¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000) Fiscal Year 2004: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000)
Keywords	ポリグルタミン病 / CRAG / 小胞体ストレス / GTPase活性 / 活性酸素種
Research Abstract	神経回路網形成の反発因子セマフォリンのシグナル伝達に関与する蛋白質CRMPの結合蛋白質として新規の神経特異的核内GTPase蛋白質(CRAGと命名)を同定した。CRAGは神経回路形成機構のみならず、ポリグルタミン病を引き起こす病原性蛋白質の核内移行に関連していることが示唆されたので、解析を行った。 (結果)CRAGは様々なストレスにより発生する活性酸素種に応答して、核内に移行して独特の核内封入体を形成することが示された。ポリグルタミン病との関連を調べた結果、CRAGはポリグルタミン変性蛋白質により生じる小胞体ストレスに伴って発生する活性酸素種に応答して活性化することが示された。また、CRAGは結合するシャペロン分子を介してポリグルタミン変性蛋白質を認識し、核移行シグナルを介してポリグルタミン変性蛋白質の核内移行を促進した。さらにCRAGは核内封入体を形成しGTPase活性を用いて、ユビキチン化を誘導し、プロテアソーム系による分解機構に関与していることなどが示された。実際に、Machado-Joseph病患者脳においてCRAGの異常集積が見いだされている。以上の結果より、CRAGはポリグルタミン病の変性蛋白質核内移行制御因子および消去因子である可能性が強く示唆された。