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アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

Research Project

Project/Area Number 16015304
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

木曽 良明  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 木村 徹  京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
Project Period (FY) 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
Keywords酵素阻害剤 / アルツハイマー病 / アスパラギン酸プロテアーゼ / BACE1 / 基質遷移状態誘導体 / セクレターゼ / ドラッグデザイン
Research Abstract

近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療をめざした.我々の確立したプロテアーゼの基質遷移状態誘導体概念に基づく酵素阻害剤の分子設計の方法論を,アルツハイマー病発症に重要な役割を果たすセクレターゼに応用して,その制御分子のデザインと合成を行った.
すでにアスパラギン酸プロテアーゼであるβ-セクレターゼ阻害活性を持つ化合物を得ているので,リードオプチマイゼーションを行った.その結果,テトラゾール基を有する化合物KMI-420とKMI-429を得た.これらの化合物は安定性が向上し,酵素阻害活性も高かった.
また,α-,β-およびγ-セクレターゼがお互いに相関しながら,阻害と活性化が進行して複雑にアミロイド産生していると考えられるので,酵素の分子認識に基づいて阻害剤のみならず活性化物質も探索して,アミロイド産生を抑制を試みた.
アルツハイマー病治療薬として現在,アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が認可されているが,酵素の分子認識に基づいて制御物質をデザインする方法論は,耐性が生じた場合の克服法にも応用でき有利であると思われる.

Report

(1 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2005 2004 2003

All Journal Article (6 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Design and synthesis of highly active Alzheimer's β-secretase (BACE1) inhibitors, KMI-420 and KMI-429, with enhanced chemical stability.2005

    • Author(s)
      Tooru Kimura
    • Journal Title

      Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 15(1)

      Pages: 211-215

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] A new polymer-supported Evans-type chiral auxiliary derived from α-hydroxy-β-amino acid, phenylnorstatine.2004

    • Author(s)
      Tomoya Kotake
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters 45(18)

      Pages: 3651-3654

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Design and synthesis of a novel water-soluble Aβ1-42 isopeptide : an efficient strategy for the preparation of Alzheimer's disease-related peptide, Aβ1-42, via O-N intramolecular acyl migration reaction.2004

    • Author(s)
      Youhei Sohma
    • Journal Title

      Tetrahedron Letters 45(31)

      Pages: 5965-5968

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] O-N Intramolecular acyl migration reaction in the development of prodrugs and the synthesis of difficult sequence-containing bioactive peptides.2004

    • Author(s)
      Yohei Sohma
    • Journal Title

      Biopolymers Peptide Science 76(4)

      Pages: 344-356

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Identification of peptidomimetic HTLV-1 protease inhibitors containing hydroxymethylcarbonyl (HMC) isostere as the transition-state mimic.2004

    • Author(s)
      Hikoichiro Maegawa
    • Journal Title

      Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14(23)

      Pages: 5925-5929

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Design of inhibitors against HIV, HTLV-I, and Plasmodium falciparum aspartic proteases.2004

    • Author(s)
      Hamdy M.Abdel-Rahman
    • Journal Title

      Biological Chemsitry 385(1)

      Pages: 1035-1039

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 水溶性プロドラッグ2003

    • Inventor(s)
      木曽 良明
    • Industrial Property Rights Holder
      木曽 良明
    • Filing Date
      2003-07-11
    • Acquisition Date
      2005-02-03
    • Related Report
      2004 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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