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p38MAPキナーゼ-ASK1系を経由する自然免疫シグナル伝達機構の解明

Research Project

Project/Area Number 16017226
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

松沢 厚  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (80345256)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 一條 秀憲  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥4,000,000 (Direct Cost: ¥4,000,000)
Fiscal Year 2005: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Keywords自然免疫 / サイトカイン産生 / 活性酵素 / MAP3キナーゼ / シグナル伝達 / 免疫学 / 感染症
Research Abstract

本研究の目的は、自然免疫システムでのTLR4特異的なASK1-p38MAPキナーゼ経路の活性化の分子メカニズムと生理的意義の解明である。ASK1欠損マウスを用いて、ASK1はTLR4下流での特異性が高いこと、その特異的活性化には活性酸素とアダプター分子TRAF6が重要であることをこれまで示してきた。実際、各種抗酸化剤によって、TLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)誘導のASK1およびp38活性化や、TRAF6とASK1との結合は抑制される。今年度は、この活性酸素-TRAF6-ASK1-p38経路の下流での生理作用について検討を行った。その結果、マクロファージ様細胞でのLPS誘導のIL-6などのサイトカイン産生を各種抗酸化剤は有意に抑制した。一方、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)誘導のIL-6産生は抗酸化剤で影響されなかった。さらに、野生型およびASK1欠損マウス由来の樹状細胞を用いて同様の実験を行うと、野生型では抗酸化剤によってIL-6産生が抑制されるが、ASK1欠損樹状細胞においては抗酸化剤によるIL-6産生抑制効果が認められない。この結果は、LPSによるASK1活性化が活性酸素依存的であることを強く示唆する。また我々は、TRAF6が活性酸素によるASK1活性化にとって必須であることも見出している。従って、活性酸素産生がTRAF6-ASK1-p38経路特異的なTLR4シグナルの生理作用発現にとって重要であり、LPS下流での活性酸素-TRAF6-ASK1-p38という一連の経路が生体にとって生理的に重要な機能を持つものと考えられる。このように、活性酸素は殺菌物質としても機能するが、それとは別に、感染に対する警告信号のように働き、シグナル伝達因子として感染防御能力を高める機能も持つものと考えられる。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (11 results)

  • [Journal Article] Role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in stress-induced neural cell apoptosis in vivo.2006

    • Author(s)
      Harada, C.et al.
    • Journal Title

      Am.J.Pathol. 168

      Pages: 261-269

    • Related Report
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  • [Journal Article] Recruitment of TRAF family proteins to the ASK1 signalosome is essential for oxidative stress-induced cell death.2005

    • Author(s)
      Noguchi, T.et al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 280

      Pages: 37033-37040

    • Related Report
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  • [Journal Article] Important Role of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 in Ischemia-induced Angiogenesis.2005

    • Author(s)
      Izumi, Y.et al.
    • Journal Title

      Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 25

      Pages: 1877-1883

    • Related Report
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  • [Journal Article] Stress-responsive protein kinases in redox-regulated apoptosis signaling.2005

    • Author(s)
      Matsuzawa, A., Ichijo, H.
    • Journal Title

      Antioxid.Redox Signal.(review article) 7

      Pages: 472-481

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  • [Journal Article] ROS-dependent activation of the TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR-4 mediated innate immunity.2005

    • Author(s)
      Matsuzawa, A.et al.
    • Journal Title

      Nat.Immunol. 6

      Pages: 587-592

    • Related Report
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  • [Journal Article] Amyloid β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation.2005

    • Author(s)
      Kadowaki, H.et al.
    • Journal Title

      Cell Death Differ. 12

      Pages: 19-24

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      Kadowaki, H. et al.
    • Journal Title

      Cell Death Differ. 12

      Pages: 19-24

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  • [Journal Article] Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation.2004

    • Author(s)
      Takeda, K. et al.
    • Journal Title

      EMBO rep. 5

      Pages: 161-166

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  • [Journal Article] Cardiac-specific disruption of the c-raf-1 gene induces cardiac dysfunction and apoptosis.2004

    • Author(s)
      Yamaguchi, O. et al.
    • Journal Title

      J.Clin.Invest. 114

      Pages: 937-943

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    • Author(s)
      Matsukawa, J. et al.
    • Journal Title

      J.Biochem. 136

      Pages: 261-265

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  • [Journal Article] Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Activates Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Signaling by Suppressing Protein Phosphatase 5 Activity.2004

    • Author(s)
      Huang, S. et al.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 279

      Pages: 36490-36496

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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