TNFシグナルの遺伝学的解明と生体機能

• Project/Area Number: 16017231
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000); Fiscal Year 2005: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000); Fiscal Year 2004: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
• Keywords: TNF / ショウジョウバエ / eiger / 遺伝学 / ミトコンドリア / 細胞死 / TNF受容体 / キナーゼ

Research Abstract

昨年に引き続き、ショウジョウバエ複眼特異的にEigerを発現するトランスジェニックフライ(GMR-eiger)での顕著な細胞死を伴った複眼サイズ縮小を指標にしたドミナントモディファイアースクリーニングを行った。このスクリーニングによってD-mkk4を欠損した染色体欠失系統はeigerによる複眼の縮小をほぼ完全に抑制することが明らかになった。一方このドミナントモディファイアースクリーニングによってミトコンドリアエネルギー代謝に関わる遺伝子が複数同定されてきた。その中にはcytochrome c-d, pyruvate carboxylase, cyt-b5 reductaseが含まれる。TNFシグナルにミトコンドリアエネルギー代謝系が含まれてきたことは、ミトコンドリアが主要な活性酸素種の産生部位であることを考えると興味深い。上記のスクリーニングによってショウジョウバエアポトーシスに必須の染色体領域Df(3L9H99欠失系統がeigerによる複眼縮小のドミナントモディファイアーとして得られた。この領域にはIAP(inhibitor of apoptosis protein)に結合してその活性を失わせる3つの遺伝子reaper,hid,grimが存在する。変異体を用いた解析からhid単独変異体がeigerによる複眼縮小を強く抑制した。HIDの標的である、DIAP1の過剰発現がhid変異体と同様にeigerによる複眼縮小を強く抑制した。よってHID/DIAP1によるカスパーゼ活性化制御系がEigerの下流で動員されることが示唆された。DIAP1レベルがEigerによる細胞死感受性決定に重要であるため、内在性DIAP1分解経路に関わる遺伝子の遺伝学的スクリーニングを行った。その結果、内在性DIAP1分解に必須の新規のキナーゼを同定した。

Research Products

• [Journal Article] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • Author(s): Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, T., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 42364-42374
• [Journal Article] Gain-of-function screen identifies a role of the Sec61α translocon in Drosophila postmitotic neurotoxicity. (2005)
  • Author(s): Kanuka, H., Hiratou, T., Igaki, T., Kanda, H., Kuranaga, E., Sawamoto, K., Aigaki, T., Okano, H., Miura, M.
  • Journal Title: BBA 1726 Pages: 225-237
• [Journal Article] Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3β kinase activity in neural precuorsor development. (2005)
  • Author(s): Kanuka, H., Kuranaga, E., Takemoto, K., Hiratou, T., Okano, H., Miura, M.
  • Journal Title: EMBO J. 24 Pages: 3793-3806
• [Journal Article] Bax-like protein Drob-1 protects neurons from expanded polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2005)
  • Author(s): Senoo-Matsuda, N., Igaki, T., Miura, M.
  • Journal Title: EMBO J. 24 Pages: 2700-2713
• [Journal Article] Targeted expression of anti-apoptotic protein p35 in oligodendrocytes reduces delayed demyelination and functional impairment after spinal cord injury. (2005)
  • Author(s): Tamura, M., Nakamura, M., Ogawa, Y., Toyama, Y., Miura, M., Okano, H.
  • Journal Title: Glia 51 Pages: 312-321
• [Journal Article] Isolation of gene sets affected specifically by polyglutamine expression : implication of the TOR signaling pathway in neurodegeneraton. (2005)
  • Author(s): Nelson, B., Nishimura, S., Kanuka, H., Kuranaga, E., Inoue, M., Hori, G., Nakahara, H., Miura, M.
  • Journal Title: Cell Death Diff. 12 Pages: 1115-1123
• [Journal Article] A novel function of neuronal PAS domain protein 1 (NPAS1) in erythropoietin expression in neuronal cells. (2004)
  • Author(s): Ohsawa, S., Hamada, S., Kakinuma, Y., Yagi, T., Miura, M.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 79 Pages: 451-458
• [Journal Article] Neurotoxic effects of lipopolysaccharide on nigral dopaminergic neurons are mediated by microglial activation, interleukin-1β and expression of caspase-11 in mice. (2004)
  • Author(s): Arai, H., Furuya, T., Yasuda, T., Miura, M., Mizuno, Y., Mochizuki, H.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 51647-51653
• [Journal Article] A mechanism of impaired mobility of oligodendrocyte progenitor cells by tenascin C through modification of Wnt signaling. (2004)
  • Author(s): Kakinuma, Y., Saitoh, F., Osawa, S., Miura, M.
  • Journal Title: FEBS Lett. 568 Pages: 60-64
• [Journal Article] A sulfatase regulating the migratory potency of oligodendrocyte progenitor cells through tyrosine phosphorylation of β-catenin. (2004)
  • Author(s): Kakinuma, Y., Saitoh, F., Ohsawa, S., Furuichi, T., Miura, M.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 77 Pages: 653-661
• [Journal Article] Genetic analysis for JNK-mediated apoptosis. (2004)
  • Author(s): Kuranaga, E., Miura, M.
  • Journal Title: Acta.Histochem.Cytochem. 37 Pages: 223-226
  • NAID: 110003144383
• [Journal Article] Regulatory roles of JNK in programmed cell death. (2004)
  • Author(s): Kanda, H., Miura, M.
  • Journal Title: J.Biochem. 136 Pages: 1-6
  • NAID: 10016200490