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粘膜免疫の特殊性を応用した腸管免疫統御療法の開発

Research Project

Project/Area Number 16017232
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

渡辺 守  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 土屋 輝一郎  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (40376786)
八木田 秀雄  順天堂大学, 医学部, 教授 (30182306)
中村 哲也  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (70265809)
Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥12,800,000 (Direct Cost: ¥12,800,000)
Fiscal Year 2005: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
Fiscal Year 2004: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
Keywords炎症性腸疾患 / 再生医療 / transdifferentiation / 杯細胞分化 / Interferon Regulatory Factor (IRF) / IL-7 / Notchシグナル / Wntシグナル
Research Abstract

本研究は、申請者らが独自に見いだした腸管粘膜免疫調節機構ならびに腸上皮細胞の分化・再生機構の特殊性の理解に基づいて、慢性大腸炎に対する新規治療法の開発を目指すものである。本年度も、当初の研究計画に基づく一定の成果が下記のごとく挙げられた。我々は骨髄細胞が腸管上皮へ分化しうること、またこの機構は傷害後の腸管上皮再生をレスキューすることを世界に先駆けて報告し、大きな注目を集めることとなった。本年度はこれをさらに発展させ、骨髄細胞は腸管の未熟な細胞から分化形質を獲得したものまで幅広く転換していることを発見し、さらに腸管再生時には腸管上皮の細胞系列のうち、特に分泌型細胞(杯細胞、神経内分泌細胞など)への分化傾向を有することを報告した。これら成績は、慢性炎症による障害後上皮再生に特異的分化卸御が機能することを示唆し、今後の上皮再生医療、中でも分化系列特異的再生誘導療法につながるものと期待される。実際我々は既にNotchシグナルによる腸上皮分泌型細胞分化に関しいくつかの新知見を得、さらなる解析を継続中である。またヒト腸管上皮細胞の解析により、IL-7産生においてIRF-1/IRF-2の両者が各々独立したIL-7誘導因子であることを明らかにし、ヒトにおけるIL-7分泌の調節機構を初めて報告し、腸管上皮細胞におけるIRF蛋白機能の重要性が示された。本年度はさらに腸管上皮細胞のIRF蛋白機能に着目し、IRF-1蛋白の標的遺伝子を網羅的に検索し、そのほとんどが免疫プロテアソーム構成分子であるという興味深い結果が初めて示された。実際にIRF1欠損マウスの腸管では刺激依存性のIL-7産生、免疫プロテアソーム構成分子の増加を認めなかった。これは腸管上皮細胞分化によりIRFを介したIL-7産生と同時に免疫プロテアソーム構成による抗原提示能を同時に獲得する可能性を示しており、腸管免疫機構の中心的役割を担うことが示唆された。現在さらに、腸管上皮細胞分化段階におけるIRF蛋白機能を解析するなど腸管上皮細胞分化とこれによる免疫機能の相関についての解析を継続中である。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2005 2004

All Journal Article (12 results)

  • [Journal Article] Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cell during regeneration in the human intestine.2005

    • Author(s)
      Matsumoto T, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology. 128

      Pages: 1851-1867

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] IL-7 exacerbates chronic colitis with expansion of memory IL-7R^<high> CD4^+ mucosal T cells in mice.2005

    • Author(s)
      Okada E, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      Am J Physiol. 288

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] IRF-1 mediates upregulation of LMP7 by IFN-gamma and concerted expression of immunosubunits of the proteasome.2005

    • Author(s)
      Namiki S, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      FEBS Lett. 579

      Pages: 2781-2787

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Regulation of murine chronic colitis by CD4^+CD25^- programmed death-1^+ T cells.2005

    • Author(s)
      Totsuka T, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      Eur J Immunol. 18

      Pages: 1773-1785

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Cellular and molecular mechanisms of epithelial repair in IBD.2005

    • Author(s)
      Okamoto R, Watanabe M.
    • Journal Title

      Dig Dis Sci. 50

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Suppression of hepatitis C virus replication by cyclosporin A is mediated by blockade of cyclophilins.2005

    • Author(s)
      Nakagawa M, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology. 129

      Pages: 1031-1041

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Increase of bone marrow-derived secretory lineage epithelial cells during regeneration in the human intestine.2005

    • Author(s)
      Matsumoto T, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology. (in press)

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      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Interferon regulatory factor 1 (IRF-1) and IRF-2 distinctively up-regulate gene expression and production of interleukin-7 in human intestinal epithelial cells.2004

    • Author(s)
      Oshima S, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      Mol Cell Biol. 24

      Pages: 6298-6310

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Molecular and clinical basis for the regeneration of human gastrointestinal epithelia.2004

    • Author(s)
      Okamoto R, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      J Gastroenterol. 39

      Pages: 1-6

    • NAID

      10012673437

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Hyperexpression of inducible costimulator and its contribution on lamina propria T cells in inflammatory bowel disease.2004

    • Author(s)
      Sato T, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology. 126

      Pages: 829-839

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Ectopic CD40 ligand expression on B cells triggers intestinal inflammation.2004

    • Author(s)
      Kawamura T, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      J Immunol. 172

      Pages: 6388-6397

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] CD4^+CD25^<bright> T cells in human intestinal lamina propria as regulatory cells.2004

    • Author(s)
      Makita S, Watanabe M, et al.
    • Journal Title

      J Immunol. 173

      Pages: 3119-3130

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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