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感染防御、炎症誘導に関わるマクロファージの活性制御機構

Research Project

Project/Area Number 16017256
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

竹田 潔  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20309446)

Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥10,200,000 (Direct Cost: ¥10,200,000)
Fiscal Year 2005: ¥5,100,000 (Direct Cost: ¥5,100,000)
Fiscal Year 2004: ¥5,100,000 (Direct Cost: ¥5,100,000)
Keywords自然免疫 / Toll-like receptor / 慢性腸炎 / IκB / IL-10 / STAT3 / 慢性大腸炎 / ノックアウトマウス / マクロファージ
Research Abstract

これまでに、病原体構成成分を認識するToll-like receptor(TLR)ファミリーがマクロファージの異常活性化による慢性腸炎の発症のトリガーとなることを明らかにした。さらに、正常マウスの大腸粘膜固有層マクロファージは、TLR刺激依存性の炎症性サイトカインの産生を認めないが、慢性腸炎を発症するIL-10ノックアウトマウス由来の細胞は有意に産生することを見出した。そこで正常マウスとIL-10ノックアウトマウスの大腸粘膜固有層マクロファージ間で遣伝子発現の差をDNAマイクロアレイで解析した。その結果、IκBファミリーに属するBcl-3,IκBNSが正常大腸粘膜固有層マクロファージに特異的に発現していることを見出した。Bcl-3,IκBNSをマクロファージに発現させると、LPS刺激依存性のTNF-α,IL-6産生がそれぞれ特異的に減少していた。そこで、IκBNSノックアウトマウスを作製したところ、マクロファージ、樹状細胞では、TLR刺激により誘導される遺伝子の中で、IL-6などのNF-κB依存性に3時間以降に遅れて誘導されてくる遺伝子の発現が有意に上昇していた。またTLR刺激によるNF-κBの活性が遷延化し、刺激後3時間でもまだNF-κBの活性が残存していた。さらに個体レベルでも、LPS投与によるエンドトキシンショックに対する感受性が高くなり、またDSS投与による腸管炎症に対する感受性も高くなっていた。このように、IκBNSノックアウトマウスでは、NF-κBの活性の遷延化、あるサブセットのNF-κB標的遺伝子の過剰発現、そして個体レベルでは炎症反応に対する感受性の充進が見られた。この結果から、IκBNSが自然免疫系の活性をNF-κBの活性制御により負に制御し、個体レベルで炎症反応を抑制していることが明らかになった。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (12 results)

  • [Journal Article] IκBNS inhibits induction of a subset of Toll-like receptor-dependent genes and limits inflammation.2006

    • Author(s)
      Kuwata, K.
    • Journal Title

      Immunity 24

      Pages: 41-51

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Essential function for the kinase TAK1 in innate and adaptive immune responses.2005

    • Author(s)
      Sato, S.
    • Journal Title

      Nat.Immunol. 6

      Pages: 1087-1095

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response.2005

    • Author(s)
      Kato, H.
    • Journal Title

      Immunity 23

      Pages: 19-28

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] The nuclear IκB protein IκBNS selectively inhibits lipopolysaccharide-induced IL-6 production in macrophages of the colonic lamina propria.2005

    • Author(s)
      Hirotani, T.
    • Journal Title

      J.Immunol. 174

      Pages: 3650-3657

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Nonredundant roles of Sema4A in the immune system : Defective T cell priming and Th1/Th2 regulation in Sema4A-deficient mice.2005

    • Author(s)
      Kumanoghoh, A.
    • Journal Title

      Immunity 22

      Pages: 305-316

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Stat3 in resident macrophages as a repressor protein of inflammatory response.2005

    • Author(s)
      Matsukawa, A.
    • Journal Title

      J.Immunol. 175

      Pages: 3354-3359

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] The nuclear IkB protein IkBNS selectively inhibits LPS-induced IL-6 production in macrophages of the colonic lamina propria2005

    • Author(s)
      Hirotani, T. et al.
    • Journal Title

      J.Immunol (In press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Toll-like receptors in innate immunity2005

    • Author(s)
      Takeda, K., Akira, S.
    • Journal Title

      Int.Immunol 17

      Pages: 1-14

    • NAID

      10014258257

    • Related Report
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  • [Journal Article] Regulation of Toll/IL-1 receptor-mediated gene expression by the inducible nuclear protein IkBz.2004

    • Author(s)
      Yamamoto, M. et al.
    • Journal Title

      Nature 430

      Pages: 218-222

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      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The roles of two IkB kinase-related kinases in lipopolysaccharide and double stranded RNA signaling and viral infection2004

    • Author(s)
      Hemmi, H. et al.
    • Journal Title

      J.Exp.Med. 199

      Pages: 1641-1650

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  • [Journal Article] Toll-like receptor signaling2004

    • Author(s)
      Akira, S., Takeda, K.
    • Journal Title

      Nature Rev.Immunol. 4

      Pages: 499-511

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] TLR signaling pathway2004

    • Author(s)
      Takeda, K., Akira, S.
    • Journal Title

      Seminar Immunol. 16

      Pages: 3-9

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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