IL-27およびWSX-1(IL-27受容体)による感染防御機構の解明と治療応用

• Project/Area Number: 16017279
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 吉田 裕樹 佐賀大学, 医学部, 教授 (40260715)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥12,200,000 (Direct Cost: ¥12,200,000); Fiscal Year 2005: ¥6,100,000 (Direct Cost: ¥6,100,000); Fiscal Year 2004: ¥6,100,000 (Direct Cost: ¥6,100,000)
• Keywords: IL-27 / CD4陽性T細胞 / 炎症 / 感染 / 自己免疫 / サイトカイン / Th1 / リンパ球分化 / WSX-1 / 感染症 / 自己免疫疾患

Research Abstract

サイトカイン・サイトカイン受容体ネットワークは、感染をはじめとした様々な異物に対する免疫反応の形成に重要である。申請者らは、WSX-1(IL-27受容体)欠損マウスを作成し、このマウスがIFN-γ産生の低下を伴ってリーシュマニアに易感染性を示すこと、およびWSX-1のシグナル伝達経路を明らかにし、IL-27/WSX-1がIL-12よりも早期にTh1/2分化を決定づける重要なものであることを示してきた。本研究では、IL-27の持つ炎症抑制作用をさらに解析し、IL-27欠損により、モデルマウスにおける喘息の増悪、結核菌感染における全身の炎症の増悪を報告した。一方で、IL-27欠損によるTh1分化抑制作用に関しては、炎症性腸炎のモデルマウスにおける症状の改善などの結果を見出し報告した。ヒトのSLEのモデルであるMRL/lprマウスにおいてWSX-1を欠損させたところ、通常観察されるびまん性増殖性糸球体腎炎ではなく、膜性腎炎の発症が観察された。膜性腎炎を自然発症するマウスの報告はこれまでに無く、本研究により、世界初の膜性腎炎のモデルマウスが確立され、今後腎炎の発症機序の研究や治療薬の開発に資するものと考えられる。IL-27のもつ二面的な役割の分子機構を明らかにする目的で、受容体のシグナル伝達経路を解析し、Th1の分化ではSTAT1の活性化が、サイトカイン産生の抑制にはSTAT3の活性化が重要な役割を果たしていることを見出し、その詳細な解析を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Histological analyses of normally grown, fertile Apaf1-deficient mice. (2006)
  • Author(s): Okamoto H., Shiraishi H., Yoshida H.
  • Journal Title: Cell Death Differ (印刷中)
• [Journal Article] Membranous Glomerulonephritis Development with Th2-Type Immune Deviations in MRL/lpr Mice Deficient for IL-27 Receptor (WSX-1). (2005)
  • Author(s): Shimizu S.他
  • Journal Title: J Immunol 175 Pages: 7185-7192
• [Journal Article] T Helper 1-Inducing Property of IL-27/WSX-1 Signaling is Required for the Induction of Experimental Colitis. (2005)
  • Author(s): Honda K.他
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis 11 Pages: 1044-1052
• [Journal Article] Autoamplification of NFATc1 expression determines its essential role in bone homeostasis. (2005)
  • Author(s): Asagiri M.他
  • Journal Title: J. Exp. Med. 202 Pages: 1261-1269
• [Journal Article] Exacerbation of Experimental Allergic Asthma by Augmented Th2 Responses in WSX-1-Deficient Mice. (2005)
  • Author(s): Miyazaki Y.
  • Journal Title: J Immunol 175 Pages: 2401-2407
• [Journal Article] WSX-1 over-expression in CD4+ T cells leads to hyperproliferation and cytokine hyperproduction in response to TCR stimulation. (2005)
  • Author(s): Takeda A.
  • Journal Title: Int Immunol 17 Pages: 889-897
• [Journal Article] The IL-27 receptor chain WSX-1 differentially regulates antibacterial immunity and survival during experimental tuberculosis. (2005)
  • Author(s): Holscher, C., Holscher, A., 他
  • Journal Title: J Immunol. 174 Pages: 3534-3544
• [Journal Article] The Double Identity of WSX-1 (II-27R) as an Initiator and Attenuator of Immune Responses. (2005)
  • Author(s): Yoshida, H., Hamano, S., Miyazaki, Y.
  • Journal Title: Current Immunology Reviews 1 Pages: 55-60
• [Journal Article] WSX-1 : A Key Role in Induction of Chronic Intestinal Nematode Infection (2004)
  • Author(s): Bancroft, A.J., Humphreys, N.E., Worthington, J.J., Yoshida, H., Grencis, R.K.
  • Journal Title: J Immunol 172 Pages: 7635-7641
• [Journal Article] The IL-27 receptor (WSX-1) is an inhibitor of innate and adaptive elements of type 2 immunity. (2004)
  • Author(s): Artis, D., Villarino, A., 他
  • Journal Title: J Immunol 173 Pages: 5626-5634
• [Book] Current Immunology Reviews (2005)
  • Author(s): Yoshida H., Hamano S., Miyazaki Y.
  • Total Pages: 6
  • Publisher: The Double Identity of WSX-1 (II-27R) as an Initiator and Attenuator of Immune Responses.
• [Book] The role of WSX-1 (IL-27R) as an initiator and attenuator of immune responses and inflammation. Recent Res Devel Immunology (2004)
  • Author(s): Yoshida, H., Hamano, S., Miyazaki, Y.
  • Publisher: Research Signpost