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p27^<Kip1>の発現量低下を伴う予後不良の癌の分子標的の同定

Research Project

Project/Area Number 16021220
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionHamamatsu University School of Medicine

Principal Investigator

北川 雅敏  国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北川 恭子  国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 助手 (20299605)
内田 千晴  国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 助手 (60223567)
小田 敏明  国立大学法人浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90126805)
Project Period (FY) 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥6,800,000 (Direct Cost: ¥6,800,000)
Fiscal Year 2004: ¥6,800,000 (Direct Cost: ¥6,800,000)
Keywords大腸癌 / p27Kip1 / タンパク質分解 / Skp2 / 細胞周期
Research Abstract

[目的]
癌の予後不良とp27^<Kip1>の発現量低下が相関することに注目し、p27^<Kip1>の発現量低下に関連する癌の予後不良化の原因遺伝子の同定を行い、予後不良の癌の診断マーカーの開発や分子標的治療のターゲットを決定する。また、p27^<Kip1>の分解機構の解明も癌の悪性化機構の理解に必要であることからp27^<Kip1>の新たなユビキチンリガーゼの同定を目指す。
[研究結果]
我々はジーンターゲティングによりp27^<Kip1>のヘテロノックアウトヒト大腸癌細胞HCT-p27hKOを樹立し、p27の発現量低下を確認してモデル細胞とした。この細胞と親株HCT116を用いてマイクロアレイ解析により特異的に発現が変動する遺伝子を同定した。これらPPAG(Poor Prognosis Associated Gene candidates)のなかでPPAG4は、HCT-hp27-hKOにおいてPPAG4遺伝子の発現が有意に亢進していることがわかり、リアルタイムRT-PCB法によって確認された。このPPAG4の発現亢進はp27^<Kip1>に対するsiRNAを用いたノックダウンによっても起こり、p27^<Kip1>ノックアウトマウスの線維芽細胞においても確認された。さらにp27^<Kip1>の分解因子であるSkp2を導入したHCT116細胞でもPPAG4の発現がみられ、p27^<Kip1>が増加しているSkp2ノックアウトマウスの線維芽細胞においては逆にPPAG4の発現が低下していた。以上によりPPAG4はp27^<Kip1>の分解が亢進の下流にある遺伝子であることが判明した。
また一方で、我々はCDK阻害タンパク質p27をユビキチン化し分解に導く新たなユビキチンリガーゼを同定した。

Report

(1 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2005 2004

All Journal Article (10 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] The FWD1/β-TrCP-mediated degra-dation pathway establishes a turning off switch of a Cdc42 guanine nucleotide exchange factor, FGD1.2005

    • Author(s)
      Makio Hayakawa et al.
    • Journal Title

      Genes to Cells 10

      Pages: 241-251

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    • Author(s)
      Chiharu Uchida et al.
    • Journal Title

      EMBO J. 24

      Pages: 160-169

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    • Author(s)
      Masashi Kimura et al.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun. 316

      Pages: 930-936

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  • [Journal Article] Treatment with anti-TGF-β antibody ameliorates chronic progressive nephritis by inhibiting Smad/TGF-β signaling.2004

    • Author(s)
      Hirotaka Fukasawa et al.
    • Journal Title

      Kidney Int. 65・1

      Pages: 63-74

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    • Author(s)
      Yasumichi Inoue et al.
    • Journal Title

      J. Interferon & Cytokine Research 24

      Pages: 43-54

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    • Author(s)
      Hirotaka Fukasawa et al.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA 101・23

      Pages: 8687-8692

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    • Author(s)
      Masaki Matsumoto et al.
    • Journal Title

      EMBO J 23

      Pages: 659-669

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    • Author(s)
      Keiko Nakayama et al.
    • Journal Title

      Dev.Cell 6

      Pages: 661-672

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    • Author(s)
      Mikihiko Naito et al.
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      Pages: 8418-8427

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    • Author(s)
      Tomohiro Oyama et al.
    • Journal Title

      Frontier in Bioscience 9

      Pages: 1967-1976

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  • [Book] キーワードで理解する細胞周期イラストマップ2005

    • Author(s)
      北川雅敏(編集 中山敬一)
    • Total Pages
      189
    • Publisher
      羊土社
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      2004 Annual Research Report

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Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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