| Project/Area Number |
16022202
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
藤室 雅弘 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20360927)
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| Project Period (FY) |
2004
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000)
Fiscal Year 2004: ¥5,300,000 (Direct Cost: ¥5,300,000)
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| Keywords | ヘルペス / ウイルス / カポジ肉腫 / エイズ / 潜伏感染 / がん / 移植 / 診断 |
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| Research Abstract |
KSHVは、潜伏感染後にウイルス蛋白質である潜伏感染関連核抗原(LANA)を発現する。LANAは、KSHVが関与する全ての悪性腫瘍で発現が観察され、宿主細胞のがん化に深く関与していると考えられている。我々は、LANAの新規結合タンパク質を探索する目的で、LANAをbaitとしたYeast two-hybrid screeningを行った。その結果、Eleven lysine-rich leulkemia(ELL)をLANA結合タンパク質として同定した。ELLはRNA polymerase IIによる転写伸長の促進に寄与することが知られている。一方で、急性白血病において、ELL遺伝子は転座を起こしMLLと融合し、その発がんの原因遺伝子である。また、ELLはp53と直接結合することで、p53による転写調節を抑制し、抗アポトーシス作用を示すことが報告されている。本研究において、我々はLANAを介する新規がん化機構の解析を行ない以下の知見を得た。
KSHV感染細胞核内においてLANAはGSK-3betaと共にELLを標的とする核内リン酸化制御システムを形成していた。すなわち、GSK-3beta、ELL、LANAは三者複合体を形成する。一方、非感染細胞内においてGSK-3betaはELLをリン酸化し、ユビキチン依存的なELIの分解を誘導していた。しかし、このELL分解はKSHV感染、つまりLANAの発現により阻害された。また、LANAを発現している複数のKSHV感染がん化B細胞株において非感染細胞より有意にELLの蛋白質量が上昇していた。ELLは白血病の原因遺伝子の一つであり、p53を阻害することで抗アポトーシス活性を有する。このことから、LANAによるELLの蛋白質レベルでの安定化(ELLの有する発がん活性の増強)がKSHVの発がんに関与していると考えられる。
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