| Project/Area Number |
16022216
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
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| Project Period (FY) |
2004
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2004: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000)
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| Keywords | 低酸素 / 遺伝子発現 / 翻訳 / 分解 / 栄養 / 核酸 / シグナル伝達 / ゲノム |
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| Research Abstract |
1)各種がん細胞において増殖因子依存性のS6K、mTORのリン酸化はmTOR阻害薬ラパマイシンによって抑制された。HIF-1αの翻訳・タンパクレベルはS6K、mTORのリン酸化と並行していた。なお、他の翻訳制御因子のタンパク量ならびにリン酸化状態には優位な変化は見られなかった。なお、ポリゾーム解析法によって、かかるHIF-1α合成の亢進がmRNAからの翻訳のレベルで制御されていることを確認した。HIF-1αのタンパクレベルの安定化に際し、その合成と分解抑制の両者がいずれも重要であることが明らかになった。
2)各種がん細胞のS6K,およびS6のmRNAの発現をRNAiを用いて減弱させる系を確立し、HIF-1αタンパクの発現、VEGF、アドレノメデュリン、phophoglyrerokinase、glucose transporterなど、HIF-1の標的遺伝子の発現がS6K,およびS6によって規定されてることを示した。また、S6K1遺伝子破壊マウスにおいてはかかる経路を介したHIF-1αの発現制御とその標的遺伝子発現調節は観察されなかった。
3)低酸素状態において、各種がん細胞内ATP濃度、培地中の乳酸濃度はHIF-1αの発現レベルに一意して変化した。なお、無酸素状態では増殖因子依存性のHIF-1α合成亢進はみられなかった。その理由として、AMPKの活性亢進が考えられた。また、培地中のアミノ酸濃度や組成はHIF-1αの合成に大きく影響を与えることが判明した。
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