卵巣癌の薬剤耐性化機構の解明と耐性化に関与する分子を標的とする治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	16023214
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	大道正英大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10283764)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	倉智博久山形大学, 医学部, 教授 (40153366) 中原健次山形大学, 医学部, 講師 (80250934) 高橋一広山形大学, 医学部, 助手 (20292427) 田坂慶一大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (50155058) 坂田正博大阪大学, 医学部附属病院, 助教授 (10260639)
Project Period (FY)	2004
Project Status	Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help	¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000) Fiscal Year 2004: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywords	シスプラチン耐性 / タキソール耐性 / マウス卵巣癌モデル / シグナル伝達関連因子 / アポトーシス関連因子 / ERK経路 / Akt経路 / BAD
Research Abstract	シスプラチン耐性および感受性マウス卵巣癌モデル、タキソール耐性および感受性マウス卵巣癌モデルを用いて、シグナル伝達関連因子のERK経路およびPI-3 kinase-Akt経路さらにアポトーシス関連因子のBADを遮断する薬剤および遺伝子投与によりシスプラチンおよびタキソールの感受性の変化を検討した。ERK経路を遮断するPD98059(100mg/kg)およびPI-3 kinase阻害剤であるLY294002(100mg/kg)をシスプラチンもしくはタキソールと併用し週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対して感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルはタキソールに対して感受性を示すようになった。Aktの活性化部分を消失させた遺伝子dominant negative Akt15μgと200nmolのliposome合計200μlをシスプラチンもしくはタキソールと併用し、週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対して感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルはタキソールに対して感受性を示すようになった。BADのERK経路とPI-3 kinase-Akt経路よりのリン酸化部分を消失させた遺伝子dominant negative BAD15μgと200nmolのliposome合計200μlをシスプラチンもしくはタキソールと併用し、週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対してdominant negative Akt遺伝子導入に比較しより感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルもタキソールに対してAkt遺伝子導入に比較しより感受性を示すようになった。