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抗癌剤のテーラーメード医療確立のための異物解毒システムにおける個人差の解明

Research Project

Project/Area Number 16023219
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

楠原 洋之  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (00302612)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 杉山 雄一  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
Project Period (FY) 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
Fiscal Year 2004: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000)
Keywords尿細管分泌 / 薬物間相互作用 / ABCトランスポーター / 小腸上皮細胞 / 排出輸送
Research Abstract

抗癌剤のテーラーメード医療確立に貢献するため、抗癌剤の体内動態の支配要因となる薬物トランスポーター(MRP4、BCRP)に焦点を当て、methtrexate(MTX)とNSAIDの薬物間相互作用、ならびにBCRPによる消化管における異物排泄に焦点を当て研究を行った。NSAIDsの代謝物(グルクロン酸抱合体)により、MRP4によるMTXの輸送は阻害され、NSAIDsの代謝物によるとの相互作用が生じる可能性が示唆された。マウスin vivoで尿排泄を測定したところ、MTXは糸球体ろ過のほか、尿細管分泌を受ける。MRP4欠損マウスでは、MTXの尿中排泄クリアランスの低下ならびに腎組織中濃度の上昇は見られず、腎排泄におけるMRP4の関与を示すことはできなかった。マウス腎ではBCRPが発現していることから、MTXとNSAIDsとの相互作用をin vivoで実証することが困難であることが明らかとなった。消化管におけるBCRPによる異物排泄をPhIPとirinotecanを用いて解析した。BCRPは消化管の回腸部で発現が高いことを見出した。消化管内で生成したBCRPの機能評価に用いた4-methylumbelliferone硫酸抱合体、グルクロン酸抱合体の排出はBCRP欠損マウスで低下するものの、他のBCRP基質については野生型と同定度であり、BCRPの異物排泄能力は高くないことが示唆された。BCRP欠損マウスでは経口投与後のirinotecanは血中からの消失が野生型に比較して遅延することから、BCRPは消化管ではなく、肝胆系輸送に関与していることが推測される。

Report

(1 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (3 results)

  • [Journal Article] Role of breast cancer resistance protein (bcrp1/abcg2) in the extrusion of glucuronide and sulfate conjugates from enterocytes to intestinal lumen.2005

    • Author(s)
      Lee YJ, et al.
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp Ther. 312

      Pages: 44-52

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Impaired renal excretion of 6-hydroxy-5,7-dimethy1-2-methylamino-4-(3-pyridylmethyl) benzothiazole (E3040) sulfate in breast cancer resistance protein (BCRP1/ABCG2) knockout mice.2004

    • Author(s)
      Mizuno N., et al.
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos 32

      Pages: 898-901

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Lack of improvement of oral absorption of ME3277 by prodrug formation is ascribed to the intestinal efflux mediated by breast cancer resistant protein (BCRP/ABCG2).

    • Author(s)
      Kondo C., et al.
    • Journal Title

      Pharm Res (in press)

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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