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DNA複製過程の異常に起因するDNA構造異常とその解消・修復機構

Research Project

Project/Area Number 16026204
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

多田 周右  東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (00216970)

Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2004: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
KeywordsDNA複製 / ライセンス化 / Cdt1 / geminin / checkpoint機構 / RecQL4 / 新生DNA鎖伸長反応 / RecQヘリカーゼ / Xenopus卵抽出液無細胞実験系 / Blm症候群 / Blm / Rothmund-Thomson症候群 / DNA複製フォーク停止
Research Abstract

本研究では、DNA複製過程で生じるDNAの脆弱性に対する保護、修復機構について解析をおこなった。手法としては、Xenopus卵抽出液によって無細胞的に再構築されたDNA複製系を応用した。まず、DNA複製ライセンス化因子Cdt1が過剰に存在することによるDNA複製開始制御の破綻について検討した。その結果、Cdt1の阻害タンパク質であるgemininの共存によりDNA過剰複製が亢進する可能性が示された。このようなgemininの機能は、caffeineによるcheckpoint機構の阻害を介した過剰DNA複製の亢進と相加的に働き得ることから、ATM/ATRを起点とするcheckpoint経路に加え、これとは異なる過剰DNA複製の抑制経路が存在することが示唆された。また、このgemininの作用はCdt1と結合できるが活性を阻害しないgemininの部分領域によっても代替可能であることから、この経路がS期における異常なCdt1の蓄積を何らかの形で認識している可能性が考えられた。
さらに、DNA鎖伸長反応におけるDNAの脆弱性を保護する機能をもつ可能性が高いものとしてRecQヘリカーゼに注目した解析をおこなった。このうち特にRecQL4を中心として検討を進めた。このRecQL4は、本研究計画遂行中にDNA複製開始に必須な役割を果たすことが報告された。本研究でも、RecQL4がDNA複製のきわめて初期段階で機能している可能性を示す結果を得たが、DNA複製の初期段階のクロマチン結合に比してそれ以降のRecQL4の蓄積が顕著であることも観察しており、新生DNA鎖の伸長反応にRecQL4が機能する可能性も認められた。さらに詳細な解析により、DNA複製において新生DNA鎖伸長反応が何らかの理由により停止してしまった際にRecQL4が機能し、DNA複製機構の統合性を保つ役割を果たしていることが示唆された。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2006 2005 2004

All Journal Article (8 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] ヘリカーゼと早老症2006

    • Author(s)
      多田 周右
    • Journal Title

      生化学 78(3)(印刷中)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Cdt1 and geminin : role during cell cycle progression and DNA damage in higher eukaryotes.2006

    • Author(s)
      Shusuke Tada
    • Journal Title

      Frontiers in Biosciences (印刷中)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Licensing for DNA replication requires a strict sequential assembly of Cdc6 and Cdt1 onto chromatin in Xenopus egg extracts.2005

    • Author(s)
      Takashi Tsuyama
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research 33(2)

      Pages: 765-775

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Caenorhabditis elegans geminin homologue participates in cell cycle regulation and germ line development.2005

    • Author(s)
      Ken-ichiro Yanagi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 280(20)

      Pages: 19689-19694

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Licensing for DNA replication requires a strict sequential assembly of Cdc6 and Cdt1 onto chromatin in Xenopus egg extracts.2005

    • Author(s)
      Tsuyama T
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research 33

      Pages: 765-775

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Structural basis for inhibition of the replication licensing factor Cdt1 by geminin.2004

    • Author(s)
      Lee C
    • Journal Title

      Nature 430

      Pages: 913-917

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The absence of a functional relationship between ATM and BLM, the components of BASC, in DT40 cells.2004

    • Author(s)
      Wang W
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta 1688

      Pages: 137-144

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Bloom症候群原因遺伝子産物の機能2004

    • Author(s)
      多田周右
    • Journal Title

      医学のあゆみ 208

      Pages: 863-869

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Book] DT40 handbook2006

    • Author(s)
      Masayuki Seki
    • Publisher
      Springer Press(印刷中)
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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