細胞死シグナルによる細胞運命決定機構の遺伝学的解析

• Project/Area Number: 16026210
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究所, 教授 (50202338)
• Project Period (FY): 2004 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000); Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2004: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: カスパーゼ / ショウジョウバエ / 細胞分化 / 遺伝学 / 外感覚器 / 細胞死 / 発生 / 神経発生

Research Abstract

カスパーゼ活性化因子Dapaf-1変異体ではショウジョウバエ小楯板の剛毛増加が観察されることからこの領域でカスパーゼの活性化が起こっていて、剛毛の発生に関与することが考えられた。そこで、Scabrous-Gal4を用いて剛毛前駆細胞でSCAT3を発現させたところ、翅成虫原基でのScabrous陽性細胞クラスターで弱いながらカスパーゼの活性化が検出された。翅成虫原基における死細胞をTUNEL法で観察するとScabrous陽性細胞クラスターには殆どシグナルが観察されず、Scabrous陽性細胞クラスター内でのカスパーゼ活性化は細胞死以外の機能を持つことが予想された。Dapaf-1変異体では感覚器前駆細胞数の増加が観察され、カスパーゼが細胞運命決定に関与する分子を基質として切断し、感覚器前駆細胞運命に関与するシグナルを発することが予想される。この基質の同定のために、カスパーゼを阻害した際の神経系細胞系譜の変化(剛毛の増加)を促進または抑圧するような染色体領域の探索(ドミナントモディファイアースクリーニング)を行った。スクリーニングの結果カスパーゼの基質が遺伝学的に同定された。ほ乳類GSK3βホモログであるShaggyはWinglessシグナルを介して剛毛の発生を制御している。そのアイソフォームSgg46がカスパーゼによって切断・活性化することにより、外感覚器前駆細胞の数の調節に関与することが示された。カスパーゼは基質特異性の高いエンドペプチダーゼであり、活性化の度合いによって細胞死以外のシグナルを伝える分子の活性調節を行うことで、様々な生理機能に関わることが考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • Author(s): Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, T., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 42364-42374
• [Journal Article] Gain-of-function screen identifies a role of the Sec61α translocon in Drosophila postmitotic neurotoxicity. (2005)
  • Author(s): Kanuka, H., Hiratou, T., Igaki, T., Kanda, H., Kuranaga, E., Sawamoto, K., Aigaki, T., Okano., H., Miura, M.
  • Journal Title: BBA 1726 Pages: 225-237
• [Journal Article] Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3β kinase activity in neural precuorsor development. (2005)
  • Author(s): Kanuka, H., Kuranaga, E., Takemoto, K., Hiratou, T., Okano, H., Miura, M.
  • Journal Title: EMBO J. 24 Pages: 3793-3806
• [Journal Article] Bax-like protein Drob-1 protects neurons from expanded polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2005)
  • Author(s): Senoo-Matsuda, N., Igaki, T., Miura, M.
  • Journal Title: EMBO J. 24 Pages: 2700-2713
• [Journal Article] Targeted expression of anti-apoptotic protein p35 in oligodendrocytes reduces delayed demyelination and functional impairment after spinal cord injury. (2005)
  • Author(s): Tamura, M., Nakamura, M., Ogawa, Y., Toyama, Y., Miura, M., Okano, H.
  • Journal Title: Glia 51 Pages: 312-321
• [Journal Article] Isolation of gene sets affected specifically by polyglutamine expression : implication of the TOR signaling pathway in neurodegeneraton. (2005)
  • Author(s): Nelson, B., Nishimura, S., Kanuka, H., Kuranaga, E., Inoue, M., Hori, G., Nakahara, H., Miura, M.
  • Journal Title: Cell Death Diff. 12 Pages: 1115-1123
• [Journal Article] A novel function of neuronal PAS domain protein 1 (NPAS1) in erythropoietin expression in neuronal cells. (2004)
  • Author(s): Ohsawa, S., Hamada, S., Kakinuma, Y., Yagi, T., Miura, M.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 79 Pages: 451-458
• [Journal Article] Neurotoxic effects of lipopolysaccharide on nigral dopaminergic neurons are mediated by microglial activation, interleukin-1β and expression of caspase-11 in mice. (2004)
  • Author(s): Arai, H., Furuya, T., Yasuda, T., Miura, M., Mizuno, Y., Mochizuki, H.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 51647-51653
• [Journal Article] A mechanism of impaired mobility of oligodendrocyte progenitor cells by tenascin C through modification of Wnt signaling. (2004)
  • Author(s): Kakinuma, Y., Saitoh, F., Osawa, S., Miura, M.
  • Journal Title: FEBS Lett. 568 Pages: 60-64
• [Journal Article] A sulfatase regulating the migratory potency of oligodendrocyte progenitor cells through tyrosine phosphorylation of β-catenin. (2004)
  • Author(s): Kakinuma, Y., Saitoh, F., Ohsawa, S., Furuichi, T., Miura, M.
  • Journal Title: J.Neurosci.Res. 77 Pages: 653-661
• [Journal Article] Genetic analysis for JNK-mediated apoptosis. (2004)
  • Author(s): Kuranaga, E., Miura, M.
  • Journal Title: Acta.Histochem.Cytochem. 37 Pages: 223-226
  • NAID: 110003144383
• [Journal Article] Regulatory roles of JNK in programmed cell death. (2004)
  • Author(s): Kanda, H., Miura, M.
  • Journal Title: J.Biochem. 136 Pages: 1-6
  • NAID: 10016200490