| Project/Area Number |
16026214
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 千晴 浜松医科大学, 医学部, 助手 (60223567)
北川 恭子 浜松医科大学, 医学部, 助手 (20299605)
小田 敏明 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90126805)
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| Project Period (FY) |
2004 – 2005
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2005)
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| Budget Amount *help |
¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2004: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
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| Keywords | 細胞周期 / ユビキチン / p53 / 発がん / RBタンパク質 / ユビキチンリガーゼ / プロテアソーム / p27Kip1 |
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| Research Abstract |
[目的]細胞周期のG1期において、RBタンパク質はE2Fをはじめ、多くの転写因子や分化調節因子と結合し、それらの標的遺伝子の発現を制御していると考えられている。これまでの研究からサイクリンCDKによるRBタンパク質のリン酸化がRBタンパク質の転写因子との結合活性消失(変化)を引き起こし、それがRB活性の主な制御機構であると考えられてきた。本研究ではRBタンパク質およびRBファミリータンパク質(p107やp130)の分解機構とその調節機構を明らかにする。
[研究成果]我々はプロテアソーム阻害剤により蓄積することからRBタンパク質がユビキチンプロテアソーム系により分解されること。Mdm2がRBタンパク質のユビキチン化と分解を促進することを昨年までの研究で見いだしている。加えて、Flat formationアッセイによりMdm2によりRBタンパク質の機能が抑制されること。ヒトの肺癌検体でMdm2の発現とRBタンパク質の量が逆相関することも見いだした。本年度は、Mdm2のsiRNAによるノックダウンによりRBタンパク質が蓄積し、細胞周期のG1/S進行が抑制されることを見いだした。また、Mdm2ノックアウトMEFでもRBタンパク質は蓄積している一方、Mdm2阻害活性を持つARFノックアウトMEFではRBタンパク質は減少していた。以上よりRBタンパク質はMdm2をユビキチンリガーゼとしたユビキチン-プロテアソーム系を介した分解による量的制御も受けていることが強く示唆された。
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