自己免疫疾患感受性遺伝子の網羅的探索による自己免疫疾患の分子病態解析
| Project/Area Number |
16043232
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岡崎 拓 京都大学, 医学研究科, 研究員(COE) (00362468)
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| Project Period (FY) |
2004
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2004)
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| Budget Amount *help |
¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
Fiscal Year 2004: ¥5,900,000 (Direct Cost: ¥5,900,000)
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| Keywords | 自己免疫疾患 / 免疫補助シグナル / 自己免疫寛容 / 連鎖解析 / I型糖尿病 |
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| Research Abstract |
昨年度までに我々は免疫抑制受容体PD-1の欠損マウスがC57BL/6系統ではSLE様の腎炎・関節炎を発症し、BALB/c系統では自己免疫性の拡張型心筋症を発症する,と報告してきた。最近、PD-1欠損マウスをI型糖尿病のモデルマウスであるNODマウスに戻し交配したところ、I型糖尿病の発症が大幅に促進された。このことから、PD-1欠損はマウスの自己免疫遺伝素因を増強することにより自己免疫疾患の発症を促進することが明らかとなり、PD-1欠損を利用することにより自己免疫遺伝素因が効果的に解析できると予測された。そこでNOD-PD-1欠損マウスとC57BL/6-PD-1欠損マウスの交雑F2マウス、及びBC1マウスを各々200匹作成したところ、15週齢までにF2マウスの約20%、及びBC1マウスの約40%が糖尿病を発症した。74個のマイクロサテライトマーカーを用いて遺伝子型を決定し、糖尿病発症との連鎖解析を行ったところ、BC1マウスの解析では既報の28種類の遺伝子座のうち、3領域のみが有為な相関を示した。また、F2マウスの解析から優性に働く新規遺伝子座を2領域同定し、Iddp1及びIddp2と命名した。
NODマウスを用いた連鎖解析は世界中で広く行われているが、そのほとんどが劣性遺伝子座しか解析できないBC1マウスを用いており、今回の解析が全染色体を対象とした優性遺伝子の連鎖解析としては初めての解析と言える。また、I型糖尿病発症がPD-1欠損と合わせて6種類の遺伝子変異のみで説明できる可能性があり、分子病態の解明に大きく近づいたと期待される。
今後複数遺伝子による自己免疫疾患制御機構を解明する上で、PD-1そのものの機能をより詳細に解析することは重要である。PD-1がCTLA-4と協調してCD8陽性T細胞の自己寛容成立に必須の役割を果たしていることを解明し、論文報告した(研究発表-1)。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
