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ATP受容体を介したミクログリアの神経保護作用の機序解明

Research Project

Project/Area Number 16047222
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

仲田 義啓  広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (40133152)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 秀 和泉  広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (20253073)
Project Period (FY) 2004 – 2005
Project Status Completed (Fiscal Year 2005)
Budget Amount *help
¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
Fiscal Year 2005: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000)
Fiscal Year 2004: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000)
Keywordsミクログリア / ATP / 神経保護 / TNF / P2X_7受容 / NO / ニコチン / α7受容体 / LPS
Research Abstract

これまでに我々はラット脳初代培養細胞から単離したミクログリアと神経細胞の共培養系を用いて、ATPにより活性化を受けたミクログリアはグルタミン酸誘発神経細胞死に対して神経保護効果を発揮することを見出した。このATPの効果にはイオンチャネル型P2X_7受容体の活性化により放出されたTNFが重要な役割を果たす。LPS刺激でも大量のTNFを放出するが、このTNFには保護効果は認められない。大量のTNFはI型TNF受容体を介して神経傷害的に、少量のTNFはII型TNF受容体を介して神経保護的に働くことが報告され、ミクログリアの保護効果は放出するTNFの量に依存する可能性が示唆された。また、神経傷害因子として知られる一酸化窒素(NO)とその合成酵素であるiNOSの発現はLPS刺激で著しく促進されたが、P2X_7受容体活性化では認められなかった。従って、P2X_7受容体活性化ミクログリアは、もっぱら神経保護因子(適量のTNF)を放出し傷害因子(NO)の放出は引き起こさないのに対し、LPS刺激では傷害因子(大量のTNFおよびNO)のみ放出することが示された。一方、ミクログリアに発現するα7ニコチン性アセチルコリン受容体は、LPSによる過剰なTNF放出を抑制し、P2X_7受容体を介したTNF放出を促進することから、ミクログリアの性質を神経保護に傾ける可能性が示された。この受容体は、これまで神経において知られるイオンチャネルとしての性質と異なり、ホスホリパーゼCの活性化、IP_3産生の経路を活性化すること、また、LPS刺激においてはMAPKのうちJNKおよびp38活性化を抑制することにより転写後調節を介してTNF産生を抑制すること、また、P2X_7受容体活性化においては、MAPK活性化には影響を及ぼすことなくCa^<2+>流入を促進することからP2X_7受容体機能そのものを亢進させる可能性が示された。

Report

(2 results)
  • 2005 Annual Research Report
  • 2004 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2006 2004

All Journal Article (3 results)

  • [Journal Article] Microglial α7 nicotinic acetylcholine receptors drive a phospholipase C/IP_3 pathway and modulate the cell activation towards a neuroprotective role.2006

    • Author(s)
      T.Suzuki, I.Hide, A.Matsubara, C.Hama, K.Harada, K.Miyano, M.Andra, H.Matsubayashi, N.Sakai, S.Kohsaka, K.Inoue, Y.Nakata.
    • Journal Title

      Journal of Neuroscience Research in press

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Production and release of neuroprotective tumor necrosis factor by P2X_7 receptor-activated microglia.2004

    • Author(s)
      T.Suzuki, I.Hide, K.Ido, S.Kohsaka, K.Inoue, Y.Nakata
    • Journal Title

      JOURNAL OF NEUROSCIENCE 24

      Pages: 1-7

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] ミクログリアの活性制御と神経保護2004

    • Author(s)
      秀和 泉, 仲田義啓
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌 124

      Pages: 123-124

    • NAID

      10018622187

    • Related Report
      2004 Annual Research Report

URL: 

Published: 2004-04-01   Modified: 2018-03-28  

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