微生物代謝産物由来の機能性天然分子の探索・創製と応用研究

• Project/Area Number: 16073223
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University (2007); The Institute of Physical and Chemical Research (2004-2006)
• Principal Investigator: 掛谷 秀昭 Kyoto University, 薬学研究科, 教授 (00270596)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 信元 (渡邉 信元) 理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 先任研究員 (90221689)
• Project Period (FY): 2004 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥28,700,000 (Direct Cost: ¥28,700,000); Fiscal Year 2007: ¥8,200,000 (Direct Cost: ¥8,200,000); Fiscal Year 2006: ¥8,200,000 (Direct Cost: ¥8,200,000); Fiscal Year 2005: ¥8,200,000 (Direct Cost: ¥8,200,000); Fiscal Year 2004: ¥4,100,000 (Direct Cost: ¥4,100,000)
• Keywords: 微生物代謝産物 / 機能性天然分子 / 天然有機化合物 / 精密構造解析 / 血管新生 / 細胞周期 / ケミカルゲノミクス / ケミカルバイオロジー / 構造解析 / 細胞死 / ケミカルデノミクス

Research Abstract

真核細胞において生命現象の中軸を担う細胞周期、血管新生、細胞死の素過程には未解明な部分が多く、これらを制御する新規天然有機化合物の探索・創製・応用研究の意義は大きい。本年度は、主としてこれまでに確立した評価系を利用して、微生物代謝産物をスクリーニング源として探索研究を行うとともに、複数の生理活性小分子に関する化学生物学的な解析研究を行った。
マウス乳がん細胞FM3Aのcdc2キナーゼが温度感受性になった変異株tsFT210細胞においてG2/M期停止作用を有する放線菌ストレプトミセス属A2215株の培養抽出物を見出した。そこで、培養上清をn-BuOH抽出後、Diaion HP20、ODSカラムクロマトグラフィーにより、順次、活性物質の単離・精製を行い、活性物質として淡黄色不定形固体RKGS-2215Aを得た。FAB-MSおよび各種NMRスペクトルの解析結果より、RKGS-2215A(C31H48010)は新規ポリエン化合物であることを明らかにした。フローサイトメトリー解析、ならびに細胞染色解析の結果、RKGS-2215Aは1 μg/m1の濃度でtsFT210細胞の細胞周期をM期に停止することが明らかになった。
また、我々がこれまでに見出している糸状菌由来の血管新生抑制剤エポキシキノールBの詳細な作用機構解析研究を行った。その結果、エポキシキノールBは、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVECs)において、VEGFR2に不可逆的に結合し、VEGFによって活性化される細胞内情報伝達系を抑制することを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Fungal metabolite, epoxyquinol B crosslinks proteins by epoxyquinol-thiol conjugation. (2008)
  • Author(s): H. Kamiyama, T. Usui, M. Uramoto, H. Takagi, M. Shoji, Y. Hayashi, H. Kakeya, H. Osada
  • Journal Title: J. Antibiot. 61 Pages: 94-97
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epoxyquinol B shows antiangiogenic effects in vitro and in vivo byinhibiting VEGFR, and EGFR, FGFR, and PDFR. (2008)
  • Author(s): H. Kamiyama, H. Kakeya, T. Usui, K. Nishikawa, M. Shoji, Y. Hayashi, H. Osada
  • Journal Title: Oncol. Res.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 微生物代謝産物由来の小分子ライブラリーの利用技術-スクリーニングとケミカルバイオロジー研究- (2007)
  • Author(s): 掛谷秀昭、齋藤安貴子、長田裕之
  • Journal Title: BIO INDUSTRY 24 Pages: 48-54
• [Journal Article] 微生物が生産する新規生理活性物質の開拓とケミカルバイオロジー研究 (2007)
  • Author(s): 掛谷秀昭
  • Journal Title: Jpn. J. Antibiot. 60 Pages: 181-187
• [Journal Article] RK-95113, a new angiogenesis inhibitor produced by Aspergillus fumigatus (2006)
  • Author(s): Asami, Y. et al.
  • Journal Title: J. Antibiot. 59 Pages: 724-728
• [Journal Article] Enantio- and diastereoselective total synthesis of (+)-panepophenanthrin, an ubiquitin-activating enzyme inhibitor, and biological properties of its new derivatives (2006)
  • Author(s): Matsuzawa, M. et al.
  • Journal Title: Chem. Asian J. 1 Pages: 845-851
• [Journal Article] Fumagillin suppresses HIV-1 infection of macrophages through the inhibition of VPR activity (2006)
  • Author(s): Watanabe, N. et al.
  • Journal Title: FEBS Lett. 580 Pages: 2598-2602
• [Journal Article] Synthesis and biological properties of new phosmidosine analogs having an N-acylsulfamate linkage (2006)
  • Author(s): Taguchi, H. et al.
  • Journal Title: Nucleos. Nucleot. Nucl. 25 Pages: 647-654
• [Journal Article] Computational study on the reaction mechanism of the key thermal [4+4] cycloaddition reaction in the biosynthesis of epoxytwinol A (2006)
  • Author(s): Shiina, I. et al.
  • Journal Title: Org. Lett. 8 Pages: 1041-1044
• [Journal Article] A bridge between chemistry and biology (2006)
  • Author(s): Kikuchi, K., Kakeya, H.
  • Journal Title: Nature Chem. Biol. 2 Pages: 392-394
• [Journal Article] Epoxytwinol A, a novel unique angiogenesis inhibitor with C_2 symmetry, produced by a fungus (2005)
  • Author(s): Kakeya, H. et al.
  • Journal Title: Chem.Commun. 2005 Pages: 2575-2577
• [Journal Article] Epolactaene binds human Hsp60 Cys_<442> resulting in the inhibition of chaperone activity (2005)
  • Author(s): Nagumo, Y. et al.
  • Journal Title: Biochem.J. 387 Pages: 835-840
• [Journal Article] Enantio-and diastereo-selective total synthesis of EI-1941-1,-2,-3,inhibitors of interleukin-1β converting enzyme and biological properties of their derivatives (2005)
  • Author(s): Shoji, M. et al.
  • Journal Title: J.Org.Chem 70 Pages: 9905-9915
• [Journal Article] Determination by asymmetric total synthesis of the absolute configuration of lucilactaene, a cell cycle inhibitor in p53-transfected cancer cells (2005)
  • Author(s): Yamaguchi, J. et al.
  • Journal Title: Angew.Chem.Int.Ed. 44 Pages: 3110-3115
• [Journal Article] Total synthesis of epoxyquinols A,B,and C and epoxytwinol A and the reactivity of a 2H-pyran derivatives as the diene component in the Diels-Alder reaction (2005)
  • Author(s): Shoji, M. et al.
  • Journal Title: J.Org.Chem. 70 Pages: 79-91
• [Journal Article] 新しい血管新生阻害剤におけるケミカルゲノミクス (2005)
  • Author(s): Kwon, H.-J.ら
  • Journal Title: 蛋白質 核酸 酵素 50 Pages: 1056-1062
• [Journal Article] Epolactaene binds human Hsp60 Cys442 resulting in the inhibition of chaperone activity (2005)
  • Author(s): Nagumo, Y. et al.
  • Journal Title: Biochem.J. (In press)
• [Journal Article] Structure-activity relationships of epolactaene derivatives : Structural requirements for inhibition of Hsp60 chaperone activity (2004)
  • Author(s): Nagumo, Y. et al.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14 Pages: 4425-4429
• [Journal Article] RK-805,an endothelial-cell-growth inhibitor produced by Neosartorya sp., and a docking model with methionine aminopeptidase-2 (2004)
  • Author(s): Asami, Y. et al.
  • Journal Title: Tetrahedron 60 Pages: 7085-7091
• [Journal Article] Epoxycyclohexenone, a specific inhibitor of Fas ligand-dependent apoptosis in CTL-mediated cytotoxicity (2004)
  • Author(s): Mitsui, T. et al.
  • Journal Title: J. Immunology 172 Pages: 3428-3436
• [Journal Article] Different reaction modes for the oxidative dimerization of epoxyquinols and epoxyquinones -Importance of the intermolecular hydrogen-bonding (2004)
  • Author(s): Shoji, M. et al.
  • Journal Title: J.Org.Chem. 69 Pages: 1548-1556
• [Journal Article] 血管内皮増殖因子(VEGF)の機能を標的とした新規血管新生阻害剤 (2004)
  • Author(s): 掛谷秀昭
  • Journal Title: 日本臨床 62 Pages: 1264-1270
• [Presentation] "ものとり"を基盤としたケミカルバイオロジー研究.第128回日本薬学会シンポジウム天然物パワー:『ものとり,合成,機能解明』〜大学発天然物薬学研究〜 (2008)
  • Author(s): 掛谷秀昭
  • Organizer: 日本薬学会第128回年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] 微生物代謝産物由来の新規バイオプローブの探索とケミカルバイオロジー研究 (2008)
  • Author(s): 掛谷秀昭、長田裕之
  • Organizer: 第4回ケミカルバイオロジーシンポジウム-化学-生物融合領域創成の軌跡-
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2008-02-07
• [Presentation] 有用天然有機化合物の開拓とケミカルバイオロジー研究 (2007)
  • Author(s): 掛谷秀昭
  • Organizer: 有機合成化学協会講習会(平成19年度後期(秋))
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-22
• [Presentation] Epoxyquinol B inhibits the NF-kB signaltransduction pathway through the TAK1 activity. (2007)
  • Author(s): 神山洋, 掛谷秀昭, 臼井健郎, 櫻井宏明, 長田裕之
  • Organizer: 第66回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-10-03
• [Presentation] Panepophenatnrinの不斉全合成及びその構造活性相関研究 (2007)
  • Author(s): 掛谷秀昭, 松澤正芳, 山口潤一郎, 庄司満, 掛谷秀昭, 小野瀬利恵, 長田裕之
  • Organizer: 第49回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2007-09-20
• [Presentation] Aspergillus fumigatusの生産する細胞周期阻害剤トリプロスタチンの生合成遺伝子クラスターの同定 (2007)
  • Author(s): 加藤直樹、高木海、浅見行弘、掛谷秀昭、長田裕之
  • Organizer: 第2回日本ケミカルバイオロジー研究会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2007-05-10